【正文】 如：原料藥不穩(wěn)定 ， 有無(wú)晶型問(wèn)題或鹽基選擇不當(dāng) ？ 制劑不穩(wěn)定應(yīng)考慮處方與工藝 ， 或劑型本身的合理性 ， 如易水解藥物工藝中有否避水 ， 干燥溫度是否合適 ， 遇光分解藥物應(yīng)考慮包衣 ， 不宜選擇液體制劑等等 。 2℃ 試驗(yàn)?zāi)康? 指導(dǎo)包裝 /貯存條件選擇，指導(dǎo)制劑處方與工藝選擇，指導(dǎo)加速及長(zhǎng)期試驗(yàn)條件選擇 指導(dǎo)長(zhǎng)期試驗(yàn)條件選擇 ，預(yù)測(cè)藥物穩(wěn)定性 制訂有效期 幻燈片 穩(wěn)定性研究中注意問(wèn)題 制劑影響因素試驗(yàn)歸入資料 8中 ， 因存在輔料 /工藝 的影響 ， 試驗(yàn)?zāi)康氖窃u(píng)價(jià)處方與工藝 、 劑型選擇的 合理性 ， 指導(dǎo)包裝 /貯存條件的選擇 ， 指導(dǎo)加速及長(zhǎng) 期試驗(yàn)條件的選擇 （ 考察對(duì)包裝條件露置與否 ， 靈 活處理 ） 。 標(biāo)準(zhǔn)的逐步完善：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過(guò)程 ， 在不斷的試驗(yàn)與數(shù)據(jù)的積累基礎(chǔ)上 ， 不斷地進(jìn)行 完善 、 提高 。 二 、 準(zhǔn)確性 指真實(shí)性或認(rèn)可的參考值與測(cè)量 值之間相近似程度 ， 在線性范圍 內(nèi)三種濃度 （ 高 、 中 、 低 ） 各測(cè) 定三次 ， 九次結(jié)果分析 插入 3（續(xù) 1） 三 、 精密度 規(guī)定條件下 ， 對(duì)均質(zhì)樣品多次取樣進(jìn)行一 系列檢測(cè)結(jié)果的接近程度 ， 可從三個(gè)層次 考慮：重復(fù)性 、 中間精密度 、 重現(xiàn)性 。 無(wú)效晶型的控制應(yīng)注意儀器校正 ， 測(cè)試品與對(duì)照 品測(cè)定條件的一致性 ， 以減少誤差 。 方法學(xué)研究注意專屬性 、 靈敏度 、 準(zhǔn)確 性 、 重現(xiàn)性 、 線性 。 幻燈片 鑒別：藥物的真?zhèn)味ㄐ? 光譜法： IR（ 首選 ） —— “ 藥品紅外光譜集標(biāo)準(zhǔn) ” （ 原料藥 ） 對(duì)照品標(biāo)準(zhǔn)圖 。 ⑶ 測(cè)試結(jié)果無(wú)對(duì)照品對(duì)照 ， 亦無(wú)文獻(xiàn)依據(jù) ,自圓其 說(shuō) ， 亦無(wú)說(shuō)清楚 。 結(jié)構(gòu)式中每一個(gè) C、 H均應(yīng)標(biāo)明序號(hào) 。 幻燈片 7 元素分析要求 詳細(xì)說(shuō)明使用儀器 、 測(cè)試方法及條件 （ 尤其測(cè)試樣品的預(yù)處理方法條件 ） 除氧外 ， 其余各元素均應(yīng)測(cè)定 （ 除 C、 H、 N外 ， 其他元素測(cè)定采用的方法和 條件 ） 同一樣品測(cè)定兩次 ， 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)同時(shí)列出 ， 不可取平均值 。 食品添加劑：提供依據(jù) ， 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 。 改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者 金屬元素） ,但不改變其藥理作用的原料藥及其 制劑 。 注意：有無(wú)改進(jìn) ， 如有改進(jìn) ， 詳述如何改進(jìn) ，改進(jìn)依據(jù) 。 （ 實(shí)例分析存在的問(wèn)題 ） 。 ⑵ 必要時(shí)可分段以不同濃度試樣溶液錄制 圖譜。 供試品與對(duì)照品應(yīng)在同一儀器和相同條件下測(cè)定 。 二 、 組份 （ 一 ） 少組份 1． 有效組份分離 、 提純 、 確證 結(jié)構(gòu) （ 參照單體 ） 2． 有效組份之間的比例 （ 二 ） 多組份 1． 組份中主要藥效成份分離 、 提純 、 結(jié)構(gòu)的確認(rèn) （ 參照單體 ） 2． 其它組份化學(xué)類型的確定 3． 影響毒性主要組份的確定 （ 三 ） 有效部位 1． 主要化學(xué)類型 2． 其它化學(xué)類型組份比例的確定 （四）文獻(xiàn)資料 插入 2（續(xù) 9） 三 、 試驗(yàn)負(fù)責(zé)者 、 參加者 試驗(yàn)日期 原始資料保存處 聯(lián)系人 電話 網(wǎng)址 試驗(yàn)單位蓋章 插入 2（續(xù) 10） No10和 No11質(zhì)量研究工作和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立 按現(xiàn)行版中國(guó)藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)格式規(guī)范進(jìn)行 主要研究項(xiàng)目： ⑴ 性狀 ⑵ 鑒別 ⑶ 檢查 ⑷ 含量測(cè)定 幻燈片 9 原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目 藥品名 含量測(cè)定 有機(jī)藥物結(jié)構(gòu)式 類別 分子式分子量 劑量 來(lái)源 1 注意事項(xiàng) 性狀 1 貯存 鑒別 1 制劑 檢查 1 檢驗(yàn)用對(duì)照品 幻燈片 制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 項(xiàng)目 藥品名 （ 加酸 、 堿或鹽制劑據(jù)含量濃度測(cè)定 或規(guī)格項(xiàng)的表示而定 ） 來(lái)源與含量限度 處方 以 1000計(jì) 制法 性狀 鑒別 檢查 含量測(cè)定 類別 規(guī)格 1 貯存 1 檢驗(yàn)用對(duì)照品 幻燈片 性狀：藥物特性和質(zhì)量的表征 外觀：色澤 、 嗅 、 味 、 結(jié)晶形狀 ， 一般穩(wěn)定性情況 溶解度：采用藥典凡例中分等級(jí)方式 ,溶劑可采用 極性不同與工藝相關(guān)的 (尤其精制溶劑 ). 物理常數(shù)：熔 點(diǎn)：范圍 34℃ ， 熔矩＜ 2℃ 比旋度：光學(xué)活性化合物的固有特性及 純度 。 幻燈片 檢查項(xiàng)中主要關(guān)鍵問(wèn)題之一 有關(guān)物質(zhì)檢查（包括異構(gòu)體檢查） 檢測(cè)限 （ 靈敏度 ） 測(cè)定：一般為相當(dāng)峰高三倍于基 線噪音時(shí)注入的供試品量 雜 質(zhì) 測(cè) 定 方 法 : ⑴ 雜質(zhì)對(duì)照品法 （ 外標(biāo)法 ） ⑵ 加校正因子自身對(duì)照法 ⑶ 不加校正因子自身對(duì)照法 ⑷ 歸一化法 幻燈片 （續(xù)） 有關(guān)物質(zhì)檢查方法學(xué)研究 專屬性研究中存在問(wèn)題： 破壞條件太劇烈 ， 主藥峰太低 ， 提供的色譜圖 主峰與降解物或降解物間分離不好 ， 甚至主峰消失 ， 失去破壞性試驗(yàn)意義 。 幻燈片 檢查項(xiàng)中關(guān)鍵問(wèn)題之三：晶型檢查 已上市產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)或文獻(xiàn)明確某種晶型 、 仿制時(shí) 晶型應(yīng)保持一致 ， 同時(shí)研究其控制方法 ， 訂入 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中 。 檢查項(xiàng)中關(guān)鍵問(wèn)題之四： 溶出度檢查 幻燈片 檢查項(xiàng)中關(guān)鍵問(wèn)題之四： 溶出度檢查 幻燈片 (續(xù) 1) 釋放度 (緩控釋制劑 ):時(shí)間點(diǎn)和釋放度范圍的選擇應(yīng)能 反映制劑的釋放速度和程度特征 ， 釋藥全過(guò)程的時(shí)間不應(yīng)低于給藥 的間隔時(shí)間 ， 且累積釋放率要求 達(dá)到 90%以上 ， 必要時(shí)可根據(jù)生物 利用度研究中體內(nèi)外相關(guān)性研究 結(jié)果在申報(bào)生產(chǎn)時(shí)做適當(dāng)修改 。 如： HPLC流動(dòng)相中 PH， 流動(dòng)相組份變 化 ， 不同批號(hào)或不同廠家產(chǎn)品出品柱子溫 度 、 流速等變化 。 5%RH → 30177。 微生物穩(wěn)定性：由細(xì)菌 、 霉菌等微生物使藥品 變質(zhì)而引起穩(wěn)定性改變 ， 霉變 ， 腐敗變質(zhì) （ 滅菌工藝不當(dāng) ， 防 腐 /抑菌劑不合適 ） 幻燈片 化學(xué)穩(wěn)定性：氧化、水解、光解未除盡殘留溶劑作 用（如醇類溶劑與羧酸類藥物發(fā)生酯 化反應(yīng)） 穩(wěn)定性試驗(yàn)的考察項(xiàng)目應(yīng)以該品的質(zhì)量研究中考察 的項(xiàng)目為基礎(chǔ)，針對(duì)各品種性質(zhì)特點(diǎn)而設(shè)立，既全面又 有針對(duì)性，如：小規(guī)格制劑的含量均一性可不考察，乳 膏分層及均勻性應(yīng)考察，藥物及輔料溶解性較差，應(yīng)考 察低溫時(shí)性狀的變化及如何解決的方法。 插入 5（續(xù) 2） 穩(wěn)定性結(jié)論 文獻(xiàn)資料 試驗(yàn)負(fù)責(zé)者 、 參加者 試驗(yàn)日期 原始資料保存處 、 聯(lián)系人 、 電話 、 網(wǎng)址 試驗(yàn)單位蓋章 插入 5（續(xù) 3） 參考書目 現(xiàn)行版中國(guó)藥典 、 USP、 BP、 EP、 JP 國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)工作手冊(cè) 化學(xué)藥品原料藥制備工藝指導(dǎo)原則 化學(xué)藥品結(jié)構(gòu)確證研究指導(dǎo)原則 化學(xué)藥品原料藥質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)原則 化學(xué)藥品制劑處方和制備工藝研究指導(dǎo)原則 化學(xué)藥品制劑質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定指導(dǎo)原則 化學(xué)藥品穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則 溶出 （ 釋放 ） 度試驗(yàn)指導(dǎo)原則 ICH有關(guān)質(zhì)量研究的要求 幻燈片 13 謝謝大家??！ 謝謝觀看 /歡迎下載 BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAITH 。 申報(bào)臨床研究時(shí) ， 加速及長(zhǎng)期試驗(yàn)應(yīng)有 6個(gè)月的試驗(yàn)結(jié) 果 ， 申報(bào)生產(chǎn)時(shí) ， 長(zhǎng)期試驗(yàn)應(yīng)有 12個(gè)月的試驗(yàn)結(jié)果 。 500LX 超常條件 6個(gè)月 40177。 如：含量測(cè)定濃度范圍 80%120%含量 均勻度 ， 濃度范圍 70130%溶出度的合理范 圍 ， 通常應(yīng)為標(biāo)示量 0110%， 雜質(zhì)檢查應(yīng) 為雜質(zhì)含量的報(bào)告水平至標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的 120%。 如是仿制藥 ， 應(yīng)與被仿制制劑進(jìn)行溶出 /釋放 均一性試驗(yàn) ， 并比較每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的溶出度數(shù) 據(jù)和 RSD值 ， 必要時(shí)應(yīng)在不同 PH值介質(zhì)中比較 。 改善藥物粉末的壓片性能 防止藥物在制備或貯存過(guò)程中產(chǎn)生晶型轉(zhuǎn)變而 影響產(chǎn)品的質(zhì)量 。 如 :BP美洛昔康 ⑵ 不能獲得雜質(zhì)或未知雜質(zhì) ， 則可 用含雜質(zhì)的樣品 （ 未精制或粗品 ） 進(jìn)行試驗(yàn) ， 證明能達(dá)分離 。Hcosy） ① 儀器型號(hào) ② 測(cè)定條件 （ 包括測(cè)試溶劑 ） ③ 活潑氫氘取代測(cè)試 ④ 本品與對(duì)照品或文獻(xiàn)圖譜比較的清晰的 原圖復(fù)印件 ⑤ 測(cè)定數(shù)據(jù)列表 質(zhì)子 序號(hào) 化學(xué) 位移（ ppm） 峰形 質(zhì)子數(shù) 相應(yīng) 質(zhì)子 歸屬 偶合常數(shù) 備注 本品 文獻(xiàn) ⑥ 解析 （ 從低場(chǎng)到高場(chǎng) ）