【正文】 獻(xiàn)資料； 質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料； 藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料 。 幻燈片 3 工藝路線有依據(jù) 創(chuàng)制的：說(shuō)明設(shè)計(jì)的依據(jù)和原理； 仿制的：提供幾種不同的文獻(xiàn)路線； 分析比較各路線的優(yōu)缺點(diǎn)； 說(shuō)明不采用路線的原因； 詳述采用路線的理由 。 幻燈片 操作步驟要具體 合成流程圖； 每步操作的文字說(shuō)明 （ 參數(shù)范圍 、 收率 ） ； 詳述末步反應(yīng)及原料藥的分離純化過(guò)程； 提供實(shí)際操作的一個(gè)實(shí)例 。 幻燈片 4 制劑處方依據(jù) 臨床需要 ⑴ 急癥用藥 :硝酸甘油口含片 ⑵ 長(zhǎng)期用藥 :糖尿病患者服用控釋片 ⑶ 老年用藥 ⑷ 兒童用藥 原料藥本身的理化特點(diǎn)，穩(wěn)定性情況。 （ 不同輔料 ） （ 同種作用的輔料 ） 評(píng)價(jià)指標(biāo) ， 考察項(xiàng)目 ， 據(jù)劑型特點(diǎn)而確定 。 食品添加劑：提供依據(jù) ， 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 。 幻燈片 制劑中試生產(chǎn)規(guī)模 基于小試制劑處方和制備工藝 （ 儀器設(shè)備和操作流程 ） 放大試驗(yàn) ， 盡量與大生產(chǎn)接近 ， 至少以 10000為計(jì) 。 自檢和省級(jí)藥檢所復(fù)核后可用于臨床研究。 關(guān)鍵 （ 外購(gòu) ） 中間體無(wú)可靠質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 。 三廢處理簡(jiǎn)單 。 幻燈片 5 在 制劑申報(bào)資料中存在問(wèn)題 輔料選擇中未掌握主藥和輔料的相互作用 。 缺少所研制劑型特點(diǎn)評(píng)價(jià) 。 缺少中試放大試驗(yàn)考察 。 幻燈片 7 元素分析要求 詳細(xì)說(shuō)明使用儀器 、 測(cè)試方法及條件 （ 尤其測(cè)試樣品的預(yù)處理方法條件 ） 除氧外 ， 其余各元素均應(yīng)測(cè)定 （ 除 C、 H、 N外 ， 其他元素測(cè)定采用的方法和 條件 ） 同一樣品測(cè)定兩次 ， 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)同時(shí)列出 ， 不可取平均值 。 幻燈片 紅外吸收光譜 （ IR） 分析要求 對(duì)儀器的波數(shù)和分辨率進(jìn)行校正（附校正圖） 供試品制備：溴化鉀壓片法（氯化鉀壓片法） 糊法 （ 避免晶型發(fā)生變化 ） 制圖要求：基線控制在 90%透光率以上 ， 最強(qiáng)吸 收峰在 10%透光率以下 ， 不得截止 。 ⑵ 有幾何構(gòu)型和立體構(gòu)象信息盡量解析 。 幻燈片 紫外 — 可見(jiàn)吸收光譜 （ UVVIS） 分析要求 按中國(guó)藥典規(guī)定進(jìn)行波長(zhǎng)校正 ， 并報(bào)告 測(cè)定數(shù)據(jù) 。 幻燈片 制圖要求： ⑴ 錄制紫外可見(jiàn)區(qū)的全部吸收峰，不得遺 漏，不得截止，最強(qiáng)吸收度不得高于 。 精確計(jì)算摩爾吸收系數(shù)。 紫外 — 可見(jiàn)吸收光譜（ UVVIS）分析要求 幻燈片 (續(xù) ) 核磁共振譜 （ NMR） 分析要求 儀器要求： 200MH2以上高分辨率 NMR儀； 儀器型號(hào)：規(guī)格 、 溶劑 、 內(nèi)標(biāo)等測(cè)試條件 清楚并說(shuō)明 。 幻燈片 對(duì)復(fù)雜化合物 ?、 13C譜不能對(duì) H、 C原子明確歸屬 時(shí) ， 須進(jìn)行 ?譜中各種去偶譜 ， HHCOSY相關(guān)譜 ， Dept譜 HC cosy譜 ， 以達(dá)合理明確對(duì)全部 H、 C原 子的解析歸屬 。 結(jié)構(gòu)式中每一個(gè) C、 H均應(yīng)標(biāo)明序號(hào) 。 所獲數(shù)據(jù)按規(guī)定列表 ， 并對(duì)重要的碎片離子峰的 產(chǎn)生進(jìn)行解釋 ， 提供離子裂解圖 。 高分辨質(zhì)譜可提供確證化合物分子式有力的依據(jù) 。 （ CuKa） 24176。 幻燈片 熱重分析（ TG） 儀器型號(hào) ， 參數(shù)設(shè)定值 （ 升溫速度 ， 樣品重量 ， 溫度范圍 ） 固體樣品應(yīng)作熱重分析 ， 以確證是否含結(jié)晶水 ， 吸附水和結(jié)晶溶劑等 。 提供完整熱分析曲線圖 縱坐標(biāo)為重量 （ mg） 或重量百分?jǐn)?shù) 橫坐標(biāo)為溫度 （ 0C） 氣體 ， 一般為氮?dú)? 流速： 40ml/min 在提供完整的熱失重圖譜中 ， 說(shuō)明吸附水 ， 結(jié)晶 水 ， 結(jié)晶溶劑分子所需的數(shù)據(jù) （ 如熱重起始溫度 ， 終止溫度和熱失重量等 ） 幻燈片 結(jié)構(gòu)確證綜合解析 綜合利用解析元素分析 、 波譜數(shù)據(jù)和其它理化 分析數(shù)據(jù) ， 確證化合物的結(jié)構(gòu)及構(gòu)型 。 ⑵ 各種方法的總和和綜合解決有關(guān)分子結(jié)構(gòu) （ 和 構(gòu)型 ） 的全部問(wèn)題 。 幻燈片 在 結(jié)構(gòu)確證申報(bào)資料中存在問(wèn)題 ⑴ 確證用樣品無(wú)來(lái)源 ， 無(wú)純度 。 ⑶ 測(cè)試結(jié)果無(wú)對(duì)照品對(duì)照 ， 亦無(wú)文獻(xiàn)依據(jù) ,自圓其 說(shuō) ， 亦無(wú)說(shuō)清楚 。 ⑸ 無(wú)專業(yè)人員合理綜合解析 ， 甚至錯(cuò)誤解析 。 （ 實(shí)例分析存在的問(wèn)題 ） 幻燈片 8 插入 2 申報(bào)資料 9 確認(rèn)化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組分的試驗(yàn)資料及 文獻(xiàn)資料（編寫(xiě)） 一 、 單體： （ 一 ） 化學(xué)結(jié)構(gòu)式 、 分子式 、 分子量 供確證化學(xué)結(jié)構(gòu)用樣品的來(lái)源 、 純度 及其檢查純度的方法 （ 附圖 ） 供確證化學(xué)結(jié)構(gòu)用對(duì)照品的來(lái)源、純 度及其檢查純度的方法（附圖） （ 二 ） 確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法 1． 理化常數(shù) 2． 元素分析 ① 測(cè)試方法 ② 測(cè)試元素齊全性 ③ 測(cè)定數(shù)據(jù)列表并與對(duì)照品和理 論值進(jìn)行比較 ④ 分析和結(jié)論 ⑤ 測(cè)試單位原始報(bào)告書(shū)的復(fù)印件 一、單體： 插入 2（續(xù) 1） 3． 紅外吸收光譜 ① 儀器型號(hào)及測(cè)試條件 ② 儀器校正和檢定 （ 參考中國(guó)藥典 2023年版二部附錄 ） ③ 樣品制備方法 （ 參考藥典會(huì)編 的 “ 藥品紅外光譜集 ” ） ④ 本品與對(duì)照品比較的清晰的原圖復(fù)印件 ⑤ 測(cè)定數(shù)據(jù)列表 吸收峰 （ cm1） 振動(dòng)類型 基團(tuán) 吸收峰強(qiáng)度 備注 ⑥ 解析 插入 2（續(xù) 2） 一、單體： （二）確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法 插入 2（續(xù) 3） 一、單體： （二）確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法 4． 紫外 — 可見(jiàn)吸收光譜 ① 儀器型號(hào)及測(cè)試條件 ② 儀器校正和檢定 （ 參考中國(guó)藥典 2023年版二部附錄 ） ③ 樣品溶液的制備 a． 中性溶液 b． 酸性溶液 c． 堿性溶液 一、單體： （二）確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法 插入 2（續(xù) 4） 4．紫外可見(jiàn)吸收光譜 ④ 本品與對(duì)照品或文獻(xiàn)圖譜比較的 清晰的原圖復(fù)印件 ⑤ 摩爾吸收系數(shù) ⑥ 測(cè)定數(shù)據(jù)列表 化合物 Maxi mum Minimum 吸收帶歸宿 備注 λmax ε λmin ε ⑦解析 5． 核磁共振譜 （ 180。H180。Hcosy coloc） ① 儀器型號(hào) ② 測(cè)定條件 （ 包括溶劑 、 內(nèi)標(biāo) ） ③ 本品與對(duì)照品或文獻(xiàn)圖譜比較的 清晰的原圖復(fù)印件 ④ 測(cè)定數(shù)據(jù)列表 碳序號(hào) 化學(xué)位移（ ppm） 碳原子數(shù) DEPT譜 （ 碳類型 ） 歸屬 備注 ⑤解析 一、單體： 插入 2（續(xù) 6） （二）確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法 6． 質(zhì)譜 （ MS） ① 儀器型號(hào) ② 測(cè)定條件 ③ 裂解途徑 ④ 本品與對(duì)照品或文獻(xiàn)圖譜的比較的 清晰的原圖復(fù)印件 ⑤ 測(cè)定數(shù)據(jù)列表 質(zhì)荷比（ m/2） 相對(duì)豐度（ %） 備注 分子離子峰 M+1 ⑥ 解析 一、單體： （二）確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法 插入 2（續(xù) 7） 一、單體： （二）確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法 插入 2（續(xù) 8） 7． 單品 X射線衍射 粉末 X射線衍射 ① 測(cè)試儀器 ② 測(cè)試條件 ③ 測(cè)試數(shù)據(jù)列表 ④ 解析 8． 差向分析 9． 熱重分析 10． 其它 （ 三 ） 文獻(xiàn)資料 （ 四 ） 綜合解析：通過(guò)四譜及有關(guān)的試驗(yàn) ， 綜 合分析這些結(jié)果的提供的信 息 ， 確定被測(cè)樣品的結(jié)構(gòu) 。 注意：溫度 、 濃度對(duì)測(cè) 定影響 。 如 :顯色反應(yīng) ， 沉淀反應(yīng) ， 鹽類的離子反 應(yīng) 。 色 譜 法： GC和 HPLC法 （ TR值 ） 如：氧氟沙星與左 氧氟沙星 。 幻燈片 鑒別：藥物的真?zhèn)味ㄐ? 光譜法： IR（ 首選 ） —— “ 藥品紅外光譜集標(biāo)準(zhǔn) ” （ 原料藥 ） 對(duì)照品標(biāo)準(zhǔn)圖 。 粒度：難溶性固體制劑和混懸劑 。 據(jù)研究品種情況 ， 以及工藝和貯藏過(guò)程發(fā)生變化 ， 有針對(duì)性地設(shè)置檢查項(xiàng)目 ， 如：含氟化合物中檢 查含氟量 ， 聚合物中檢查平均分子量 ， 甲丙氨脂 中檢查氰化物 ， 維生素 E中檢查生育酚 ， 鹽酸去氧 腎上腺素中檢查酮體等等 。 幻燈片 （續(xù)） 制劑質(zhì)標(biāo)中的檢查項(xiàng) 含量均勻度 口服固體制劑規(guī)格量小于 10mg， 主藥含量 5%以下 ， 安全范圍小的： 溶出度 （ 崩解度 、 釋放度 ） 有關(guān)物質(zhì) PH值 不溶性微粒 （ 100ml以上注射液 ） 異常毒性 、 過(guò)敏試驗(yàn) 、 降壓物質(zhì) 、 熱源或細(xì)菌內(nèi) 毒素等 （ 均按中國(guó)藥典附錄規(guī)定 ） 微生物限度檢查 有機(jī)溶