【正文】 雜 質(zhì) 測 定 方 法 : ⑴ 雜質(zhì)對照品法 （ 外標法 ） ⑵ 加校正因子自身對照法 ⑶ 不加校正因子自身對照法 ⑷ 歸一化法 幻燈片 （續(xù)） 有關(guān)物質(zhì)檢查方法學(xué)研究 專屬性研究中存在問題： 破壞條件太劇烈 ， 主藥峰太低 ， 提供的色譜圖 主峰與降解物或降解物間分離不好 ， 甚至主峰消失 ， 失去破壞性試驗意義 。 UV法：若專屬性較差時 ， 可采用二個特定波 長的吸收比值提高專屬性 如： Vb2在 26 37 444nm有吸收 A375nm/A267nm= A444nm/A267nm= 幻燈片 （續(xù)） 原料藥質(zhì)標中檢查項 （ 基于有效性、安全性、純度三方面設(shè)置） 無機雜質(zhì)：鹵化物 、 無機鹽 、 重金屬 、 砷鹽 ， 熾灼殘渣 （ 藥典規(guī)定方法 /限度 ） 有機雜質(zhì) （ 有關(guān)物質(zhì) ） ：起始原料 、 中間體 、 降 解物 、 異構(gòu)體 、 聚合物 ， 副反應(yīng)產(chǎn)物等 （ 通常采 用色譜法進行半定量或定量 ） 殘留溶劑：按 1CH分類規(guī)定 異構(gòu)體：立體異構(gòu)體 ， 光學(xué)異構(gòu)體 無效晶型：多晶型物質(zhì)可用溶點 ， 紅外吸收光 譜 ， X射線粉末衍射 ， 熱分析等方法控制 。 二 、 組份 （ 一 ） 少組份 1． 有效組份分離 、 提純 、 確證 結(jié)構(gòu) （ 參照單體 ） 2． 有效組份之間的比例 （ 二 ） 多組份 1． 組份中主要藥效成份分離 、 提純 、 結(jié)構(gòu)的確認 （ 參照單體 ） 2． 其它組份化學(xué)類型的確定 3． 影響毒性主要組份的確定 （ 三 ） 有效部位 1． 主要化學(xué)類型 2． 其它化學(xué)類型組份比例的確定 （四）文獻資料 插入 2（續(xù) 9） 三 、 試驗負責者 、 參加者 試驗日期 原始資料保存處 聯(lián)系人 電話 網(wǎng)址 試驗單位蓋章 插入 2（續(xù) 10） No10和 No11質(zhì)量研究工作和質(zhì)量標準建立 按現(xiàn)行版中國藥典質(zhì)量標準格式規(guī)范進行 主要研究項目： ⑴ 性狀 ⑵ 鑒別 ⑶ 檢查 ⑷ 含量測定 幻燈片 9 原料藥質(zhì)量標準項目 藥品名 含量測定 有機藥物結(jié)構(gòu)式 類別 分子式分子量 劑量 來源 1 注意事項 性狀 1 貯存 鑒別 1 制劑 檢查 1 檢驗用對照品 幻燈片 制劑質(zhì)量標準 項目 藥品名 （ 加酸 、 堿或鹽制劑據(jù)含量濃度測定 或規(guī)格項的表示而定 ） 來源與含量限度 處方 以 1000計 制法 性狀 鑒別 檢查 含量測定 類別 規(guī)格 1 貯存 1 檢驗用對照品 幻燈片 性狀：藥物特性和質(zhì)量的表征 外觀：色澤 、 嗅 、 味 、 結(jié)晶形狀 ， 一般穩(wěn)定性情況 溶解度：采用藥典凡例中分等級方式 ,溶劑可采用 極性不同與工藝相關(guān)的 (尤其精制溶劑 ). 物理常數(shù)：熔 點：范圍 34℃ ， 熔矩＜ 2℃ 比旋度：光學(xué)活性化合物的固有特性及 純度 。 ⑷ 結(jié)構(gòu)確證圖譜上出現(xiàn)異常現(xiàn)象 ， 缺乏分析 。 供試品與對照品應(yīng)在同一儀器和相同條件下測定 。 核磁共振譜（ NMR）分析要求 幻燈片 (續(xù) ) 質(zhì)譜 （ MS） 分析要求 盡量獲得分子離子峰 ， 當 EI法未出現(xiàn)分子離子峰 時 ， 可試用其他電離流 ， 如 CI、 FAB、 FD、 ESI、 LD等 。 ⑵ 必要時可分段以不同濃度試樣溶液錄制 圖譜。 列出計算理論值所依據(jù)的分子式 （ 包括結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑 ） 不含結(jié)晶水樣品可用高分辨質(zhì)譜代替元素 分析 。 （ 實例分析存在的問題 ） 。 國內(nèi)外未使用過輔料 ， 按新輔料與制劑同時申報 。 注意：有無改進 ， 如有改進 ， 詳述如何改進 ，改進依據(jù) 。 改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給 藥途徑的 制劑 。 改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者 金屬元素） ,但不改變其藥理作用的原料藥及其 制劑 。 幻燈片 3 工藝路線有依據(jù) 創(chuàng)制的：說明設(shè)計的依據(jù)和原理； 仿制的：提供幾種不同的文獻路線； 分析比較各路線的優(yōu)缺點； 說明不采用路線的原因； 詳述采用路線的理由 。 食品添加劑：提供依據(jù) ， 質(zhì)量標準 。 三廢處理簡單 。 幻燈片 7 元素分析要求 詳細說明使用儀器 、 測試方法及條件 （ 尤其測試樣品的預(yù)處理方法條件 ） 除氧外 ， 其余各元素均應(yīng)測定 （ 除 C、 H、 N外 ， 其他元素測定采用的方法和 條件 ） 同一樣品測定兩次 ， 實驗數(shù)據(jù)同時列出 ， 不可取平均值 。 幻燈片 制圖要求： ⑴ 錄制紫外可見區(qū)的全部吸收峰，不得遺 漏，不得截止，最強吸收度不得高于 。 結(jié)構(gòu)式中每一個 C、 H均應(yīng)標明序號 。 幻燈片 熱重分析（ TG） 儀器型號 ， 參數(shù)設(shè)定值 （ 升溫速度 ， 樣品重量 ， 溫度范圍 ） 固體樣品應(yīng)作熱重分析 ， 以確證是否含結(jié)晶水 ， 吸附水和結(jié)晶溶劑等 。 ⑶ 測試結(jié)果無對照品對照 ， 亦無文獻依據(jù) ,自圓其 說 ， 亦無說清楚 。Hcosy coloc） ① 儀器型號 ② 測定條件 （ 包括溶劑 、 內(nèi)標 ） ③ 本品與對照品或文獻圖譜比較的 清晰的原圖復(fù)印件 ④ 測定數(shù)據(jù)列表 碳序號 化學(xué)位移（ ppm） 碳原子數(shù) DEPT譜 （ 碳類型 ） 歸屬 備注 ⑤解析 一、單體： 插入 2（續(xù) 6） （二）確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法 6． 質(zhì)譜 （ MS） ① 儀器型號 ② 測定條件 ③ 裂解途徑 ④ 本品與對照品或文獻圖譜的比較的 清晰的原圖復(fù)印件 ⑤ 測定數(shù)據(jù)列表 質(zhì)荷比（ m/2） 相對豐度（ %） 備注 分子離子峰 M+1 ⑥ 解析 一、單體： （二）確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法 插入 2（續(xù) 7） 一、單體： （二）確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法 插入 2（續(xù) 8） 7． 單品 X射線衍射 粉末 X射線衍射 ① 測試儀器 ② 測試條件 ③ 測試數(shù)據(jù)列表 ④ 解析 8． 差向分析 9． 熱重分析 10． 其它 （ 三 ） 文獻資料 （ 四 ） 綜合解析：通過四譜及有關(guān)的試驗 ， 綜 合分析這些結(jié)果的提供的信 息 ， 確定被測樣品的結(jié)構(gòu) 。 幻燈片 鑒別：藥物的真?zhèn)味ㄐ? 光譜法： IR（ 首選 ） —— “ 藥品紅外光譜集標準 ” （ 原料藥 ） 對照品標準圖 。 ⑶ 原料藥經(jīng)光照 、 高溫 、 高濕等影響 或經(jīng)酸堿加熱 、 分解 、 氧化后的樣 品進行試驗 ， 證明能達分離 。 方法學(xué)研究注意專屬性 、 靈敏度 、 準確 性 、 重現(xiàn)性 、 線性 。 方法： 熔點 、 IR、 粉未 X射線衍射 、 熱分析 、 偏光顯 微鏡 、 電鏡 。 無效晶型的控制應(yīng)注意儀器校正 ， 測試品與對照 品測定條件的一致性 ， 以減少誤差 。 幻燈片 檢查項中關(guān)鍵問題之四： 溶出度檢查 溶出或釋放限度規(guī)定 ， 應(yīng)根據(jù)溶出曲線 ， 樣品實測 結(jié)果 ， 并結(jié)合穩(wěn)定性考察結(jié)果 ， 制訂合理的限度 ， 中國藥典規(guī)定如下：溶出度 （ 常釋制劑 ） 一般 45′ 時溶出量應(yīng)為標示量的 70%。 二 、 準確性 指真實性或認可的參考值與測量 值之間相近似程度 ， 在線性范圍 內(nèi)三種濃度 （ 高 、 中 、 低 ） 各測 定三次 ， 九次結(jié)果分析 插入 3（續(xù) 1） 三 、 精密度 規(guī)定條件下 ， 對均質(zhì)樣品多次取樣進行一 系列檢測結(jié)果的接近程度 ， 可從三個層次 考慮：重復(fù)性 、 中間精密度 、 重現(xiàn)性 。 八 、 耐用性：方法的參數(shù)在微小變異后分析方法的可靠 性 。 標準的逐步完善：質(zhì)量標準是一個動態(tài)的過程 ， 在不斷的試驗與數(shù)據(jù)的積累基礎(chǔ)上 ， 不斷地進行 完善 、 提高 。 2℃ /75177。 2℃ 試驗?zāi)康? 指導(dǎo)包裝 /貯存條件選擇，指導(dǎo)制劑處方與工藝選擇，指導(dǎo)加速及長期試驗條件選擇 指導(dǎo)長期試驗條件選擇 ，預(yù)測藥物穩(wěn)定性 制訂有效期 幻燈片 穩(wěn)定性研究中注意問題 制劑影響因素試驗歸入資料 8中 ， 因存在輔料 /工藝 的影響 ， 試驗?zāi)康氖窃u價處方與工藝 、 劑型選擇的 合理性 ， 指導(dǎo)包裝 /貯存條件的選擇 ， 指導(dǎo)加速及長 期試驗條件的選擇 （ 考察對包裝條件露置與否 ， 靈 活處理 ） 。 幻燈片 穩(wěn)定性試驗中考察項目及測定方法 物理穩(wěn)定性：片劑硬度 ， 崩解度改變 ， 包衣脫 落 ， 混懸劑粒度的改變 ， 乳劑分 層 。 如：原料藥不穩(wěn)定 ， 有無晶型問題或鹽基選擇不當 ？ 制劑不穩(wěn)定應(yīng)考慮處方與工藝 ， 或劑型本身的合理性 ， 如易水解藥物工藝中有否避水 ， 干燥溫度是否合適 ， 遇光分解藥物應(yīng)考慮包衣 ， 不宜選擇液體制劑等等