【正文】 模擬口服固體制劑在胃腸道崩解和溶出的體外試驗(yàn) 。 試驗(yàn)：轉(zhuǎn)籃法 、 漿法 、 小杯法 （ 小規(guī)格 ，一杯中置 1片 ） 溫度： 37℃ 177。 ℃ 轉(zhuǎn)速：一般 100或 50rpm 介質(zhì)：應(yīng)以水 ， 稀鹽酸 （ ） 磷酸鹽緩沖液 （ PH值 38） 為主 ， 盡可能不加或少加分散助溶劑 （ 或有機(jī)溶劑 ） 如加應(yīng)有詳細(xì)的篩選資料 ， 溶出 /釋放介質(zhì)的體積應(yīng)符合漏槽條件 。 幻燈片 取同一批樣品測(cè)定 6片的溶出 /釋放曲線 ， 以 考察溶出 /釋放的均一性 。 至少三批以上樣品的溶出 /釋放曲線 ， 以考察 批間溶出 /釋放的重現(xiàn)性 。 如是仿制藥 ， 應(yīng)與被仿制制劑進(jìn)行溶出 /釋放 均一性試驗(yàn) ， 并比較每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的溶出度數(shù) 據(jù)和 RSD值 ， 必要時(shí)應(yīng)在不同 PH值介質(zhì)中比較 。 幻燈片 檢查項(xiàng)中關(guān)鍵問題之四： 溶出度檢查 溶出或釋放限度規(guī)定 ， 應(yīng)根據(jù)溶出曲線 ， 樣品實(shí)測(cè) 結(jié)果 ， 并結(jié)合穩(wěn)定性考察結(jié)果 ， 制訂合理的限度 ， 中國(guó)藥典規(guī)定如下：溶出度 （ 常釋制劑 ） 一般 45′ 時(shí)溶出量應(yīng)為標(biāo)示量的 70%。 檢查項(xiàng)中關(guān)鍵問題之四： 溶出度檢查 幻燈片 檢查項(xiàng)中關(guān)鍵問題之四： 溶出度檢查 幻燈片 (續(xù) 1) 釋放度 (緩控釋制劑 ):時(shí)間點(diǎn)和釋放度范圍的選擇應(yīng)能 反映制劑的釋放速度和程度特征 ， 釋藥全過程的時(shí)間不應(yīng)低于給藥 的間隔時(shí)間 ， 且累積釋放率要求 達(dá)到 90%以上 ， 必要時(shí)可根據(jù)生物 利用度研究中體內(nèi)外相關(guān)性研究 結(jié)果在申報(bào)生產(chǎn)時(shí)做適當(dāng)修改 。 至少三個(gè)點(diǎn) ， （ 不得過 30%， 考察有否突釋 ） ， 中間點(diǎn) （ 約 50%， 確定釋藥特性 ） ， 最后 點(diǎn) （ 大于 75%， 考察釋藥是否完全 ） 。 腸溶制劑：胃酸中釋放小于 10%， PH值 沖液 （ 或 ， 結(jié)腸 定位制劑 ） 中大部分或全部溶出 。 溶出量測(cè)定方法：一般 UV法 、 HPLC、 顯色法 （ 如紅霉素衍生物制劑 ， 硫酸顯 色法 ， 多肽類 ， 茚三酮顯色法 .） 應(yīng)進(jìn)行方法學(xué)研究 （ 線性 、 回收 率 、 溶液穩(wěn)定性 ） 膠囊劑應(yīng)考察 空膠殼的干擾 。 檢查項(xiàng)中關(guān)鍵問題之四： 溶出度檢查 幻燈片 (續(xù) 2) 含量測(cè)定 首選容量分析法：供試品符合滴定精度要求 滴定終點(diǎn)明確 空白試驗(yàn)校正 盡量采用中國(guó)藥典收載試劑 、 試液等 . 紫外分光度對(duì)照品法：特征吸收波長(zhǎng)明確 ， E值＞ 100， 對(duì)照品嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn) 。 HPLC法或 GC法：高純度對(duì)照品 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 申報(bào)資料注意： ⑴ 代表性圖譜顯示專屬性 ， 表明各成 份峰及分離度； ⑵ 測(cè)定線性 ， 至少 5份樣品附回歸方程 和回歸曲線； ⑶ 制劑注意輔料的干擾 。 幻燈片 10 方法學(xué)研究應(yīng)考慮的八個(gè)方面 插入 3 一 、 專屬性 指在一些可能存在的組份：如雜 質(zhì) 、 降解物 、 基質(zhì)等存在時(shí)對(duì)最 接近的化合物的分離度 ， 即被分 析物準(zhǔn)確可靠的測(cè)定能力 。 二 、 準(zhǔn)確性 指真實(shí)性或認(rèn)可的參考值與測(cè)量 值之間相近似程度 ， 在線性范圍 內(nèi)三種濃度 （ 高 、 中 、 低 ） 各測(cè) 定三次 ， 九次結(jié)果分析 插入 3（續(xù) 1） 三 、 精密度 規(guī)定條件下 ， 對(duì)均質(zhì)樣品多次取樣進(jìn)行一 系列檢測(cè)結(jié)果的接近程度 ， 可從三個(gè)層次 考慮：重復(fù)性 、 中間精密度 、 重現(xiàn)性 。 重復(fù)性：在同樣的操作條件下 ， 在 較短時(shí)間間隔測(cè)定結(jié)果 中間精密度：在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)條件改變 ， 如不同日 、 不同分析 者 、 不同儀器測(cè)定結(jié)果 重現(xiàn)性：不同實(shí)驗(yàn)室之間測(cè)定結(jié)果 ， 如：方法需標(biāo)準(zhǔn)化試行標(biāo) 準(zhǔn)轉(zhuǎn)正式標(biāo)準(zhǔn) 。 精密度一般以多次測(cè)量結(jié)果的變異性 ， 標(biāo)準(zhǔn) 偏差或變異系數(shù)表示 。 插入 3（續(xù) 2） 四 、 檢測(cè)限：被分析物能夠檢測(cè)到的最低量 ,但 不一定準(zhǔn)確定量 (3/N),目測(cè) (TLC)。 五 、 定量限：被分析物能夠測(cè)定的最低量 ， 是樣 品中含量低物質(zhì)定量參數(shù)尤其對(duì)雜 質(zhì)或降解產(chǎn)物測(cè)定 （ 10/N） 六 、 線性：在一定范圍內(nèi)檢測(cè)結(jié)果與被分析物的 濃度 （ 量 ） 成比例關(guān)系 ， 一般用 5個(gè) 濃度測(cè)定 。 若有線性關(guān)系可用統(tǒng)計(jì)方 法估算試驗(yàn)結(jié)果 ， 試驗(yàn)資料提供相關(guān) 系數(shù) 、 Y軸上的截距 、 回歸線的斜率 、 剩余方差 ， 另應(yīng)包括數(shù)據(jù) 、 圖表等 。 七 、 范圍： 樣品中含有被分析物的量在范圍內(nèi)或范圍 末端均能得到良好的線性 、 精密度 、 準(zhǔn)確 性 。 如：含量測(cè)定濃度范圍 80%120%含量 均勻度 ， 濃度范圍 70130%溶出度的合理范 圍 ， 通常應(yīng)為標(biāo)示量 0110%， 雜質(zhì)檢查應(yīng) 為雜質(zhì)含量的報(bào)告水平至標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的 120%。 八 、 耐用性：方法的參數(shù)在微小變異后分析方法的可靠 性 。 如： HPLC流動(dòng)相中 PH， 流動(dòng)相組份變 化 ， 不同批號(hào)或不同廠家產(chǎn)品出品柱子溫 度 、 流速等變化 。 耐用性目的建立一系列 的系統(tǒng)適用性參數(shù) ， 以保證任何時(shí)候使用 確立的方法都是可靠有效的 。 插入 3（續(xù) 3） 分析方法的類型 鑒別 雜質(zhì)檢查 含量分析：溶方度（僅指測(cè)定） 含量 /效價(jià) 項(xiàng)目 定量 限度 檢測(cè) 準(zhǔn)確度 + + 精密度 重復(fù)性 + + 中間 精密度 +① +① 專屬性② + + + + 檢測(cè)限度 ③ + 定量限度 + 線 性 + + 范 圍 + + 插入 3（續(xù) 4） 備注： 表示通常不需確證的項(xiàng)目 + 表示通常需確證的項(xiàng)目 ① 假如已論證重現(xiàn)性 ， 可不需再論證中 間精密度 ② 缺乏專屬性的分析方法 ， 應(yīng)有其它分 析方法來補(bǔ)充 ③ 有些情況下需要 參考資料：藥品注冊(cè)的國(guó)際技術(shù)要求 （ ICH） 插入 3（續(xù) 5） 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是經(jīng)質(zhì)量研究后 ， 藥學(xué)系統(tǒng)評(píng)價(jià)基礎(chǔ)上的高度概括 ， 是新藥研究的一顆閃亮結(jié)晶 。 新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)： 臨床研究用 生產(chǎn)用 轉(zhuǎn)為正式的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 幻燈片 11 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂原則： 確保質(zhì)量可控性：檢測(cè)項(xiàng)目的設(shè)定應(yīng)有針對(duì) 性 ， 全面性 （ 考慮生產(chǎn) /流通 ） 使用各環(huán)節(jié) 的影響因素 ， 如：制劑中的有關(guān)物質(zhì)問題單 一光學(xué)活性異構(gòu)體鑒別 （ 手性柱 ） 檢測(cè)方法的確定：應(yīng)基于準(zhǔn)確 、 靈敏 、 簡(jiǎn) 便 、 快速原則 ， 應(yīng)有方法學(xué)驗(yàn)證 。 限度的確定 ， 在保證安全 、 有效的前提下 ， 結(jié)合實(shí)際 ， 寬嚴(yán)適度 ， 保證藥品在生產(chǎn) 、 流 通 、 使用中所必須達(dá)到的基本要求 。 幻燈片 11(續(xù) ) 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂注意問題 按中國(guó)藥典的格式及使用術(shù)語進(jìn)行規(guī)范化書寫； 應(yīng)提供對(duì)照品的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ， 如對(duì)照品自制 ， 應(yīng)由初審藥檢部門復(fù)核并制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 。 對(duì)于采用市售口服或局部用的原料藥研究注射劑和 眼用制劑 ， 均應(yīng)考慮將該原料藥標(biāo)準(zhǔn)提高 （ 增設(shè)雜 質(zhì)檢測(cè)項(xiàng)目 ， 如：有機(jī)溶劑 ， 提高雜質(zhì)限度 ） 并提 供精制方法 ， 供注射用原料藥標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)附在制劑標(biāo)準(zhǔn) 之后 。 標(biāo)準(zhǔn)的逐步完善：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過程 ， 在不斷的試驗(yàn)與數(shù)據(jù)的積累基礎(chǔ)上 ， 不斷地進(jìn)行 完善 、 提高 。 幻燈片 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草說明 起草說明是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的注釋； 密切結(jié)合質(zhì)量研究的結(jié)果； 結(jié)合生產(chǎn)樣品的實(shí)測(cè)情況； 穩(wěn)定性考察結(jié)果 。 制訂項(xiàng)目和限度注意參照中國(guó)藥典格式 ， 語言精 練 、 到位 。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)三期的側(cè)重點(diǎn)： 一期 保證安全 二期 保證安全 、 有效 三期 安全有效 （ 穩(wěn)定 、 可控 ） 幻燈片 原料藥 （ 各項(xiàng)三批樣品測(cè)定結(jié)果 ） 1． 性狀 ① 外觀 ② 色 、 臭 、 味 ③ 溶解度 ④ 物理常數(shù) 、 熔點(diǎn) 、 比旋度 、 吸收系數(shù) 、 其它 2． 鑒別 化學(xué)法 （ 原理 、 反應(yīng)式 ） 色譜法 （ 圖譜 ） 光譜法 （ 圖譜 ） 申報(bào)資料 1