【正文】 一、單體： 插入 2（續(xù) 5） （二）確證化學結構的方法 （ 13CNMR DEPT. 13C180。 （ MoKa） 幻燈片 解析要求 ⑴ 晶體學參數(shù) ⑵ 結構測定 ， 軟件名 、 方法 ， 可靠性因子 ⑶ 結構數(shù)據(jù) ⑷ 結構圖：分子相對構型圖 手性化合物的絕對構型圖 分子立體結構投影圖 體視圖 晶胞內分子排列圖 溶劑分子 （ 結晶水 ， 溶劑 ） 分布圖 單晶 X射線衍射（ SXRD） 幻燈片 (續(xù) ) 差熱分析 （ DSC） 儀器型號 參數(shù)設定值 （ 升溫速度 ， 樣品重量 ， 掃描溫度范圍 ） 提供完整的差熱分析曲線圖： 縱坐標為熱流率 （ dp/dt） 橫坐標為溫度 （ ℃ ） 氣體 ， 一般為氮氣 流速 ， 40ml/min 多晶型樣品必須進行差熱分析，對固態(tài)樣品做差 熱分析以確證其熔點，結晶水，結晶溶劑等。 供試品制備： ⑴ 盡量采用易溶中性溶劑； ⑵ 發(fā)色團上存在酸性或堿性基因 ， 化合 物可增加 HCL、 NaOH的水溶 液以觀察吸收帶移動情況 。 無反應終點控制的方法 。 幻燈片 2 原料藥生產工藝 工藝路線有依據(jù)； 操作步驟要具體； 注意對中試工藝的研究 。 已有國家藥品標準的原料藥或者制劑 。 幻燈片 制劑中試生產規(guī)模 基于小試制劑處方和制備工藝 （ 儀器設備和操作流程 ） 放大試驗 ， 盡量與大生產接近 ， 至少以 10000為計 。 幻燈片 紅外吸收光譜 （ IR） 分析要求 對儀器的波數(shù)和分辨率進行校正（附校正圖） 供試品制備：溴化鉀壓片法（氯化鉀壓片法） 糊法 （ 避免晶型發(fā)生變化 ） 制圖要求：基線控制在 90%透光率以上 ， 最強吸 收峰在 10%透光率以下 ， 不得截止 。 所獲數(shù)據(jù)按規(guī)定列表 ， 并對重要的碎片離子峰的 產生進行解釋 ， 提供離子裂解圖 。 ⑸ 無專業(yè)人員合理綜合解析 ， 甚至錯誤解析 。 粒度：難溶性固體制劑和混懸劑 。 ⑵ 對于氯仿 ， 甲醇等 27種二類溶劑 ， 臨床研究期間 進行檢測積累數(shù)據(jù) ， 報生產時將后三步反應中使 用此類的溶劑訂入質量標準進行控制 。 注意： 幻燈片 （續(xù) 3） 檢查項中關鍵問題之三：晶型檢查 檢查項中關鍵問題之四： 溶出度檢查 溶出度試驗是模擬口服固體制劑在胃腸道崩解和溶出的體外試驗 。 精密度一般以多次測量結果的變異性 ， 標準 偏差或變異系數(shù)表示 。 制訂項目和限度注意參照中國藥典格式 ， 語言精 練 、 到位 。 某些乳劑 、 混懸劑 ， 可直接選 30 177。 500Lx） 10天 高溫 （ 40℃ 、 60℃ ） 10天 低溫 （ 液體制劑 、 軟膏 、 栓 、 貼片等應考察 ） 高濕度 （ 75%RH、 90%RH） 10天 以上試驗結果應于 10天取樣考 察與 0天數(shù)據(jù)和圖譜結果列表比較 。 幻燈片 經數(shù)據(jù)及圖譜分析 ， 得出合理的結論 ， 指導 合理的包裝 ， 貯藏條件 ， 確定有效期 。 2℃ /60177。 幻燈片 11(續(xù) ) 質量標準制訂注意問題 按中國藥典的格式及使用術語進行規(guī)范化書寫； 應提供對照品的來源及質量標準 ， 如對照品自制 ， 應由初審藥檢部門復核并制訂質量標準 。 HPLC法或 GC法：高純度對照品 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 申報資料注意： ⑴ 代表性圖譜顯示專屬性 ， 表明各成 份峰及分離度； ⑵ 測定線性 ， 至少 5份樣品附回歸方程 和回歸曲線； ⑶ 制劑注意輔料的干擾 。 中國藥典采用 IR方法控制 A晶型不 得過 10%， 即用基線法求出 ， 供試品中混晶 A型在 640cm1波數(shù)處校正吸收度與 C晶型在 662cm1波數(shù) 處校正吸收度的比值 ， 不得大于含 A晶型為 10%的 對照品在相同條件下測定的比值 。 又如：某頭孢類藥物 ， 最小檢出量 g(按進 樣量 10mg/ml進樣 1ul)折算成最小檢出限 為 3%， 而在質標中限度要求為 %。 色 譜 法： GC和 HPLC法 （ TR值 ） 如：氧氟沙星與左 氧氟沙星 。 幻燈片 在 結構確證申報資料中存在問題 ⑴ 確證用樣品無來源 ， 無純度 。 幻燈片 對復雜化合物 ?、 13C譜不能對 H、 C原子明確歸屬 時 ， 須進行 ?譜中各種去偶譜 ， HHCOSY相關譜 ， Dept譜 HC cosy譜 ， 以達合理明確對全部 H、 C原 子的解析歸屬 。 缺少中試放大試驗考察 。 （ 不同輔料 ） （ 同種作用的輔料 ） 評價指標 ， 考察項目 ， 據(jù)劑型特點而確定 。 改變給藥途徑尚未在國內外上市銷售的 制劑 。 幻燈片 每一步操作的文字說明 反應所用典型設備； 反應物 （ 起始原料 、 中間體 ） ； 采用的溶劑 、 催化劑或試劑名稱及其數(shù)量； 反應條件：如：反應溫度 、 時間 、 壓力 、 PH等； 各步反應終點的控制措施； 混合及分離過程； 起始原料及中間體可能純化過程； 收率范圍 （ 粗品 /純品 ， 純品重量和百分比 ） 幻燈片 制劑的處方和工藝 完整的處方及依據(jù)； ⑴ 臨床需要 ⑵ 原料藥理化特性 詳細的處方篩選過程 工藝流程圖 輔料的來源及質量標準 合理詳細制備工藝 ， 尤其是中試生產 規(guī)模工藝 。 設計處方中未掌握主藥和輔料的理化性質 。 對主要吸收譜帶進行歸屬，如 K帶， R帶， E 帶， B帶等。 ⑴ 各種波譜和理化分析各自特點解決分子結構 （ 和構型 ） 中某一個或某一部分問題 。 藥典規(guī)定： 200C， 589um 吸收系數(shù)： 其 它：液體藥物 :凝點 、 沸程 、 相對 密度 、 折光率 、 粘度等 . 脂肪或脂肪油等：碘值、酸值、 皂化值、羥值等 幻燈片 鑒別：藥物的真?zhèn)味ㄐ? 化學方法 : 選擇功能團的專屬的化學反應 。 幻燈片 遺漏了藥品敏感條件下的破壞試驗 ,如： 影響因素中發(fā)現(xiàn)樣品易光解 ， 但專屬性 研究中 ， 未進行必要進一步研究 ， 檢查 方法的可行性就存在問題 。 ⑵ 吲哚美辛存在 α 、 β 和 γ 三種晶型 ， 其中 α 和 γ 兩種晶型溶解度 /速率不 同 ， 而 β 晶型不穩(wěn)定易轉為 α 和 γ 晶 型 ， α 晶型毒性大于 γ 晶型 ， 故選 γ 晶型做藥用 。 腸溶制劑：胃酸中釋放小于 10%， PH值 沖液 （ 或 ， 結腸 定位制劑 ） 中大部分或全部溶出 。 插入 3（續(xù) 3） 分析方法的類型 鑒別 雜質檢查 含量分析：溶方度（僅指測定） 含量 /效價 項目 定量 限度 檢測 準確度 + + 精密度 重復性 + + 中間 精密度 +① +① 專屬性② + + + + 檢測限度 ③ + 定量限度 + 線 性 + + 范 圍 + + 插入 3（續(xù) 4） 備注： 表示通常不需確證的項目 + 表示通常需確證的項目 ① 假如已論證重現(xiàn)性 ， 可不需再論證中 間精密度 ② 缺乏專屬性的分析方法 ， 應有其它分 析方法來補充 ③ 有些情況下需要 參考資料：藥品注冊的國際技術要求 （ ICH） 插入 3（續(xù) 5） 質量標準的制訂 質量標準是經質量研究后 ， 藥學系統(tǒng)評價基礎上的高度概括 ， 是新藥研究的一顆閃亮結晶 。 5%RH → 25177。 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的測定方法應與質量研究中（質量標準 中）確定的方法一致，如：質量研究中有關物質檢查為 HPLC自身對照法，而穩(wěn)定性研究中，則用面積歸一化法， 那么需要二者相關性考察的依據(jù)，若結果相關（相當）， 則可采用簡便的面積歸一化法。 考察結果： ⒈ 與 0月數(shù)據(jù)和 圖譜結果列表 比較 。 2%RH。 5%RH → 75177。 若有線性關系可用統(tǒng)計方 法估算試驗結果 ， 試驗資料提供相關 系數(shù) 、 Y軸上的截距 、 回歸線的斜率 、 剩余方差 ， 另應包括數(shù)據(jù) 、 圖表等 。 幻燈片 取同一批樣品測定 6片的溶出 /釋放曲線 ， 以 考察溶出 /釋放的均一性 。 提高藥物的生物利用度 ， 增強治療效果 。 抗生素類或供注射用原料藥 ， 檢查異常毒性 ， 熱 源降壓物質 ， 無菌等等 。HNMR 180。 幻燈片 單晶 X射線衍射 （ SXRD） 測試儀器：單晶 X射線四園衍射儀 （ 國際通用 ） 單晶 X射線面探儀 （ 國際通用 ） 測定波長： CuKa （ 絕對構型測定必用 ） MoKa 衍射的 Q角范圍：不低