【正文】 一、單體： 插入 2（續(xù) 5） （二）確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法 （ 13CNMR DEPT. 13C180。 （ MoKa） 幻燈片 解析要求 ⑴ 晶體學(xué)參數(shù) ⑵ 結(jié)構(gòu)測(cè)定 ， 軟件名 、 方法 ， 可靠性因子 ⑶ 結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù) ⑷ 結(jié)構(gòu)圖：分子相對(duì)構(gòu)型圖 手性化合物的絕對(duì)構(gòu)型圖 分子立體結(jié)構(gòu)投影圖 體視圖 晶胞內(nèi)分子排列圖 溶劑分子 （ 結(jié)晶水 ， 溶劑 ） 分布圖 單晶 X射線衍射（ SXRD） 幻燈片 (續(xù) ) 差熱分析 （ DSC） 儀器型號(hào) 參數(shù)設(shè)定值 （ 升溫速度 ， 樣品重量 ， 掃描溫度范圍 ） 提供完整的差熱分析曲線圖： 縱坐標(biāo)為熱流率 （ dp/dt） 橫坐標(biāo)為溫度 （ ℃ ） 氣體 ， 一般為氮?dú)? 流速 ， 40ml/min 多晶型樣品必須進(jìn)行差熱分析，對(duì)固態(tài)樣品做差 熱分析以確證其熔點(diǎn)，結(jié)晶水，結(jié)晶溶劑等。 供試品制備： ⑴ 盡量采用易溶中性溶劑； ⑵ 發(fā)色團(tuán)上存在酸性或堿性基因 ， 化合 物可增加 HCL、 NaOH的水溶 液以觀察吸收帶移動(dòng)情況 。 無(wú)反應(yīng)終點(diǎn)控制的方法 。 幻燈片 2 原料藥生產(chǎn)工藝 工藝路線有依據(jù)； 操作步驟要具體； 注意對(duì)中試工藝的研究 。 已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑 。 幻燈片 制劑中試生產(chǎn)規(guī)模 基于小試制劑處方和制備工藝 （ 儀器設(shè)備和操作流程 ） 放大試驗(yàn) ， 盡量與大生產(chǎn)接近 ， 至少以 10000為計(jì) 。 幻燈片 紅外吸收光譜 （ IR） 分析要求 對(duì)儀器的波數(shù)和分辨率進(jìn)行校正（附校正圖） 供試品制備：溴化鉀壓片法（氯化鉀壓片法） 糊法 （ 避免晶型發(fā)生變化 ） 制圖要求：基線控制在 90%透光率以上 ， 最強(qiáng)吸 收峰在 10%透光率以下 ， 不得截止 。 所獲數(shù)據(jù)按規(guī)定列表 ， 并對(duì)重要的碎片離子峰的 產(chǎn)生進(jìn)行解釋 ， 提供離子裂解圖 。 ⑸ 無(wú)專(zhuān)業(yè)人員合理綜合解析 ， 甚至錯(cuò)誤解析 。 粒度：難溶性固體制劑和混懸劑 。 ⑵ 對(duì)于氯仿 ， 甲醇等 27種二類(lèi)溶劑 ， 臨床研究期間 進(jìn)行檢測(cè)積累數(shù)據(jù) ， 報(bào)生產(chǎn)時(shí)將后三步反應(yīng)中使 用此類(lèi)的溶劑訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行控制 。 注意： 幻燈片 （續(xù) 3） 檢查項(xiàng)中關(guān)鍵問(wèn)題之三：晶型檢查 檢查項(xiàng)中關(guān)鍵問(wèn)題之四： 溶出度檢查 溶出度試驗(yàn)是模擬口服固體制劑在胃腸道崩解和溶出的體外試驗(yàn) 。 精密度一般以多次測(cè)量結(jié)果的變異性 ， 標(biāo)準(zhǔn) 偏差或變異系數(shù)表示 。 制訂項(xiàng)目和限度注意參照中國(guó)藥典格式 ， 語(yǔ)言精 練 、 到位 。 某些乳劑 、 混懸劑 ， 可直接選 30 177。 500Lx） 10天 高溫 （ 40℃ 、 60℃ ） 10天 低溫 （ 液體制劑 、 軟膏 、 栓 、 貼片等應(yīng)考察 ） 高濕度 （ 75%RH、 90%RH） 10天 以上試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)于 10天取樣考 察與 0天數(shù)據(jù)和圖譜結(jié)果列表比較 。 幻燈片 經(jīng)數(shù)據(jù)及圖譜分析 ， 得出合理的結(jié)論 ， 指導(dǎo) 合理的包裝 ， 貯藏條件 ， 確定有效期 。 2℃ /60177。 幻燈片 11(續(xù) ) 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂注意問(wèn)題 按中國(guó)藥典的格式及使用術(shù)語(yǔ)進(jìn)行規(guī)范化書(shū)寫(xiě)； 應(yīng)提供對(duì)照品的來(lái)源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ， 如對(duì)照品自制 ， 應(yīng)由初審藥檢部門(mén)復(fù)核并制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 。 HPLC法或 GC法：高純度對(duì)照品 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 申報(bào)資料注意： ⑴ 代表性圖譜顯示專(zhuān)屬性 ， 表明各成 份峰及分離度； ⑵ 測(cè)定線性 ， 至少 5份樣品附回歸方程 和回歸曲線； ⑶ 制劑注意輔料的干擾 。 中國(guó)藥典采用 IR方法控制 A晶型不 得過(guò) 10%， 即用基線法求出 ， 供試品中混晶 A型在 640cm1波數(shù)處校正吸收度與 C晶型在 662cm1波數(shù) 處校正吸收度的比值 ， 不得大于含 A晶型為 10%的 對(duì)照品在相同條件下測(cè)定的比值 。 又如：某頭孢類(lèi)藥物 ， 最小檢出量 g(按進(jìn) 樣量 10mg/ml進(jìn)樣 1ul)折算成最小檢出限 為 3%， 而在質(zhì)標(biāo)中限度要求為 %。 色 譜 法： GC和 HPLC法 （ TR值 ） 如：氧氟沙星與左 氧氟沙星 。 幻燈片 在 結(jié)構(gòu)確證申報(bào)資料中存在問(wèn)題 ⑴ 確證用樣品無(wú)來(lái)源 ， 無(wú)純度 。 幻燈片 對(duì)復(fù)雜化合物 ?、 13C譜不能對(duì) H、 C原子明確歸屬 時(shí) ， 須進(jìn)行 ?譜中各種去偶譜 ， HHCOSY相關(guān)譜 ， Dept譜 HC cosy譜 ， 以達(dá)合理明確對(duì)全部 H、 C原 子的解析歸屬 。 缺少中試放大試驗(yàn)考察 。 （ 不同輔料 ） （ 同種作用的輔料 ） 評(píng)價(jià)指標(biāo) ， 考察項(xiàng)目 ， 據(jù)劑型特點(diǎn)而確定 。 改變給藥途徑尚未在國(guó)內(nèi)外上市銷(xiāo)售的 制劑 。 幻燈片 每一步操作的文字說(shuō)明 反應(yīng)所用典型設(shè)備； 反應(yīng)物 （ 起始原料 、 中間體 ） ； 采用的溶劑 、 催化劑或試劑名稱(chēng)及其數(shù)量； 反應(yīng)條件：如：反應(yīng)溫度 、 時(shí)間 、 壓力 、 PH等； 各步反應(yīng)終點(diǎn)的控制措施； 混合及分離過(guò)程； 起始原料及中間體可能純化過(guò)程； 收率范圍 （ 粗品 /純品 ， 純品重量和百分比 ） 幻燈片 制劑的處方和工藝 完整的處方及依據(jù)； ⑴ 臨床需要 ⑵ 原料藥理化特性 詳細(xì)的處方篩選過(guò)程 工藝流程圖 輔料的來(lái)源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 合理詳細(xì)制備工藝 ， 尤其是中試生產(chǎn) 規(guī)模工藝 。 設(shè)計(jì)處方中未掌握主藥和輔料的理化性質(zhì) 。 對(duì)主要吸收譜帶進(jìn)行歸屬，如 K帶， R帶， E 帶， B帶等。 ⑴ 各種波譜和理化分析各自特點(diǎn)解決分子結(jié)構(gòu) （ 和構(gòu)型 ） 中某一個(gè)或某一部分問(wèn)題 。 藥典規(guī)定： 200C， 589um 吸收系數(shù)： 其 它：液體藥物 :凝點(diǎn) 、 沸程 、 相對(duì) 密度 、 折光率 、 粘度等 . 脂肪或脂肪油等：碘值、酸值、 皂化值、羥值等 幻燈片 鑒別：藥物的真?zhèn)味ㄐ? 化學(xué)方法 : 選擇功能團(tuán)的專(zhuān)屬的化學(xué)反應(yīng) 。 幻燈片 遺漏了藥品敏感條件下的破壞試驗(yàn) ,如： 影響因素中發(fā)現(xiàn)樣品易光解 ， 但專(zhuān)屬性 研究中 ， 未進(jìn)行必要進(jìn)一步研究 ， 檢查 方法的可行性就存在問(wèn)題 。 ⑵ 吲哚美辛存在 α 、 β 和 γ 三種晶型 ， 其中 α 和 γ 兩種晶型溶解度 /速率不 同 ， 而 β 晶型不穩(wěn)定易轉(zhuǎn)為 α 和 γ 晶 型 ， α 晶型毒性大于 γ 晶型 ， 故選 γ 晶型做藥用 。 腸溶制劑：胃酸中釋放小于 10%， PH值 沖液 （ 或 ， 結(jié)腸 定位制劑 ） 中大部分或全部溶出 。 插入 3（續(xù) 3） 分析方法的類(lèi)型 鑒別 雜質(zhì)檢查 含量分析：溶方度（僅指測(cè)定） 含量 /效價(jià) 項(xiàng)目 定量 限度 檢測(cè) 準(zhǔn)確度 + + 精密度 重復(fù)性 + + 中間 精密度 +① +① 專(zhuān)屬性② + + + + 檢測(cè)限度 ③ + 定量限度 + 線 性 + + 范 圍 + + 插入 3（續(xù) 4） 備注： 表示通常不需確證的項(xiàng)目 + 表示通常需確證的項(xiàng)目 ① 假如已論證重現(xiàn)性 ， 可不需再論證中 間精密度 ② 缺乏專(zhuān)屬性的分析方法 ， 應(yīng)有其它分 析方法來(lái)補(bǔ)充 ③ 有些情況下需要 參考資料：藥品注冊(cè)的國(guó)際技術(shù)要求 （ ICH） 插入 3（續(xù) 5） 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是經(jīng)質(zhì)量研究后 ， 藥學(xué)系統(tǒng)評(píng)價(jià)基礎(chǔ)上的高度概括 ， 是新藥研究的一顆閃亮結(jié)晶 。 5%RH → 25177。 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的測(cè)定方法應(yīng)與質(zhì)量研究中（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 中）確定的方法一致，如：質(zhì)量研究中有關(guān)物質(zhì)檢查為 HPLC自身對(duì)照法，而穩(wěn)定性研究中，則用面積歸一化法， 那么需要二者相關(guān)性考察的依據(jù)，若結(jié)果相關(guān)（相當(dāng)）， 則可采用簡(jiǎn)便的面積歸一化法。 考察結(jié)果： ⒈ 與 0月數(shù)據(jù)和 圖譜結(jié)果列表 比較 。 2%RH。 5%RH → 75177。 若有線性關(guān)系可用統(tǒng)計(jì)方 法估算試驗(yàn)結(jié)果 ， 試驗(yàn)資料提供相關(guān) 系數(shù) 、 Y軸上的截距 、 回歸線的斜率 、 剩余方差 ， 另應(yīng)包括數(shù)據(jù) 、 圖表等 。 幻燈片 取同一批樣品測(cè)定 6片的溶出 /釋放曲線 ， 以 考察溶出 /釋放的均一性 。 提高藥物的生物利用度 ， 增強(qiáng)治療效果 。 抗生素類(lèi)或供注射用原料藥 ， 檢查異常毒性 ， 熱 源降壓物質(zhì) ， 無(wú)菌等等 。HNMR 180。 幻燈片 單晶 X射線衍射 （ SXRD） 測(cè)試儀器：?jiǎn)尉?X射線四園衍射儀 （ 國(guó)際通用 ） 單晶 X射線面探儀 （ 國(guó)際通用 ） 測(cè)定波長(zhǎng)： CuKa （ 絕對(duì)構(gòu)型測(cè)定必用 ） MoKa 衍射的 Q角范圍：不低