【正文】 據(jù)按規(guī)定列表 ， 并對重要的碎片離子峰的 產(chǎn)生進行解釋 ， 提供離子裂解圖 。 ⑸ 無專業(yè)人員合理綜合解析 ， 甚至錯誤解析 。 如 :BP美洛昔康 ⑵ 不能獲得雜質(zhì)或未知雜質(zhì) ， 則可 用含雜質(zhì)的樣品 （ 未精制或粗品 ） 進行試驗 ， 證明能達分離 。 改善藥物粉末的壓片性能 防止藥物在制備或貯存過程中產(chǎn)生晶型轉(zhuǎn)變而 影響產(chǎn)品的質(zhì)量 。 如是仿制藥 ， 應與被仿制制劑進行溶出 /釋放 均一性試驗 ， 并比較每個時間點的溶出度數(shù) 據(jù)和 RSD值 ， 必要時應在不同 PH值介質(zhì)中比較 。 質(zhì)量標準三期的側重點： 一期 保證安全 二期 保證安全 、 有效 三期 安全有效 （ 穩(wěn)定 、 可控 ） 幻燈片 穩(wěn)定性研究 目的：原料藥和制劑在溫度 、 濕度 、 光照等的 影響條件下 ， 隨時間變化的規(guī)律 ， 為藥 品的生產(chǎn) 、 包裝 、 貯存 、 運輸條件提供 依據(jù) ， 同時確定藥品的有效期 。 2℃ /60177。 注意積極分析試驗結果 ， 如：有關物質(zhì)與含量不吻合 ， 是方法問題還是雜質(zhì)溶解性發(fā)生變化 ， 是否與雜質(zhì)特性有關 ？ 如：雙氯芬酸二乙胺 60℃ 時 ，含量下降 10%， 有關物質(zhì)不變 ， 經(jīng)分析所采用的 TLC法不合理 ， 操作中二乙胺不斷揮發(fā) ， 建議采用 HPLC法 。 10%RH → 6177。 對于采用市售口服或局部用的原料藥研究注射劑和 眼用制劑 ， 均應考慮將該原料藥標準提高 （ 增設雜 質(zhì)檢測項目 ， 如：有機溶劑 ， 提高雜質(zhì)限度 ） 并提 供精制方法 ， 供注射用原料藥標準應附在制劑標準 之后 。 試驗：轉(zhuǎn)籃法 、 漿法 、 小杯法 （ 小規(guī)格 ，一杯中置 1片 ） 溫度： 37℃ 177。 ⑶對于乙醇、丙酮、乙醚、乙酸乙酯等三類溶劑在 ； ，長期服用； 。 幻燈片 原料藥質(zhì)標中檢查項 溶液的顏色 、 澄清度 ， 溶液的 PH值 （ 原料藥固有 性質(zhì) ） 干燥失重與水分：注意含結晶水的藥品水份應有 高低限 ， 遇熱易變色或分解 ， 藥品采用卡爾一費 休氏水分測定法或減壓干燥法 。 幻燈片 在 結構確證申報資料中存在問題 ⑴ 確證用樣品無來源 ， 無純度 。 幻燈片 對復雜化合物 ?、 13C譜不能對 H、 C原子明確歸屬 時 ， 須進行 ?譜中各種去偶譜 ， HHCOSY相關譜 ， Dept譜 HC cosy譜 ， 以達合理明確對全部 H、 C原 子的解析歸屬 。 缺少中試放大試驗考察 。 （ 不同輔料 ） （ 同種作用的輔料 ） 評價指標 ， 考察項目 ， 據(jù)劑型特點而確定 。 、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。 幻燈片 2 藥化相關研究資料 原料藥生產(chǎn)工藝 工藝路線有依據(jù)； 操作步驟要具體； 注意對中試工藝的研究 。 無反應終點控制的方法 。 供試品制備： ⑴ 盡量采用易溶中性溶劑； ⑵ 發(fā)色團上存在酸性或堿性基因 ， 化合 物可增加 HCL、 NaOH的水溶 液以觀察吸收帶移動情況 。 （ MoKa） 幻燈片 解析要求 ⑴ 晶體學參數(shù) ⑵ 結構測定 ， 軟件名 、 方法 ， 可靠性因子 ⑶ 結構數(shù)據(jù) ⑷ 結構圖：分子相對構型圖 手性化合物的絕對構型圖 分子立體結構投影圖 體視圖 晶胞內(nèi)分子排列圖 溶劑分子 （ 結晶水 ， 溶劑 ） 分布圖 單晶 X射線衍射（ SXRD） 幻燈片 (續(xù) ) 差熱分析 （ DSC） 儀器型號 參數(shù)設定值 （ 升溫速度 ， 樣品重量 ， 掃描溫度范圍 ） 提供完整的差熱分析曲線圖： 縱坐標為熱流率 （ dp/dt） 橫坐標為溫度 （ ℃ ） 氣體 ， 一般為氮氣 流速 ， 40ml/min 多晶型樣品必須進行差熱分析，對固態(tài)樣品做差 熱分析以確證其熔點，結晶水，結晶溶劑等。 如 :顯色反應 ， 沉淀反應 ， 鹽類的離子反 應 。 缺少制劑的輔料考核和未排除輔料產(chǎn)生 的雜質(zhì)干擾。 USP采用粉末 X射線衍射法控制該晶 型，要求與標準圖譜一致。 溶出量測定方法：一般 UV法 、 HPLC、 顯色法 （ 如紅霉素衍生物制劑 ， 硫酸顯 色法 ， 多肽類 ， 茚三酮顯色法 .） 應進行方法學研究 （ 線性 、 回收 率 、 溶液穩(wěn)定性 ） 膠囊劑應考察 空膠殼的干擾 。 2℃ /75177。 幻燈片 穩(wěn)定性試驗中考察項目及測定方法 物理穩(wěn)定性：片劑硬度 ， 崩解度改變 ， 包衣脫 落 ， 混懸劑粒度的改變 ， 乳劑分 層 。低溫保存液體 制劑，模擬實際使用反復凍融試驗。 2℃ /60177。 HPLC法或 GC法：高純度對照品 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 申報資料注意： ⑴ 代表性圖譜顯示專屬性 ， 表明各成 份峰及分離度； ⑵ 測定線性 ， 至少 5份樣品附回歸方程 和回歸曲線； ⑶ 制劑注意輔料的干擾 。 中國藥典采用 IR方法控制 A晶型不 得過 10%， 即用基線法求出 ， 供試品中混晶 A型在 640cm1波數(shù)處校正吸收度與 C晶型在 662cm1波數(shù) 處校正吸收度的比值 ， 不得大于含 A晶型為 10%的 對照品在相同條件下測定的比值 。 又如：某頭孢類藥物 ， 最小檢出量 g(按進 樣量 10mg/ml進樣 1ul)折算成最小檢出限 為 3%， 而在質(zhì)標中限度要求為 %。 色 譜 法： GC和 HPLC法 （ TR值 ） 如：氧氟沙星與左 氧氟沙星 。 供試品與對照品應在同一儀器和相同條件下測定 。 ⑵ 必要時可分段以不同濃度試樣溶液錄制 圖譜。 （ 實例分析存在的問題 ） 。 注意：有無改進 ， 如有改進 ， 詳述如何改進 ，改進依據(jù) 。 。 幻燈片 4 制劑處方依據(jù) 臨床需要 ⑴ 急癥用藥 :硝酸甘油口含片 ⑵ 長期用藥 :糖尿病患者服用控釋片 ⑶ 老年用藥 ⑷