【正文】 以確證是否含結(jié)晶水 ， 吸附水和結(jié)晶溶劑等 。 提供完整熱分析曲線圖 縱坐標(biāo)為重量 （ mg） 或重量百分?jǐn)?shù) 橫坐標(biāo)為溫度 （ 0C） 氣體 ， 一般為氮?dú)? 流速： 40ml/min 在提供完整的熱失重圖譜中 ， 說(shuō)明吸附水 ， 結(jié)晶 水 ， 結(jié)晶溶劑分子所需的數(shù)據(jù) （ 如熱重起始溫度 ， 終止溫度和熱失重量等 ） 幻燈片 結(jié)構(gòu)確證綜合解析 綜合利用解析元素分析 、 波譜數(shù)據(jù)和其它理化 分析數(shù)據(jù) ， 確證化合物的結(jié)構(gòu)及構(gòu)型 。 ⑵ 各種方法的總和和綜合解決有關(guān)分子結(jié)構(gòu) （ 和 構(gòu)型 ） 的全部問(wèn)題 。 幻燈片 在 結(jié)構(gòu)確證申報(bào)資料中存在問(wèn)題 ⑴ 確證用樣品無(wú)來(lái)源 ， 無(wú)純度 。 ⑶ 測(cè)試結(jié)果無(wú)對(duì)照品對(duì)照 ， 亦無(wú)文獻(xiàn)依據(jù) ,自圓其 說(shuō) ， 亦無(wú)說(shuō)清楚 。 ⑸ 無(wú)專業(yè)人員合理綜合解析 ， 甚至錯(cuò)誤解析 。 （ 實(shí)例分析存在的問(wèn)題 ） 幻燈片 8 No10和 No11質(zhì)量研究工作和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立 按現(xiàn)行版中國(guó)藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)格式規(guī)范進(jìn)行 主要研究項(xiàng)目： ⑴ 性狀 ⑵ 鑒別 ⑶ 檢查 ⑷ 含量測(cè)定 幻燈片 9 原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目 藥品名 含量測(cè)定 有機(jī)藥物結(jié)構(gòu)式 類別 分子式分子量 劑量 來(lái)源 1 注意事項(xiàng) 性狀 1 貯存 鑒別 1 制劑 檢查 1 檢驗(yàn)用對(duì)照品 幻燈片 制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 項(xiàng)目 藥品名 （ 加酸 、 堿或鹽制劑據(jù)含量濃度測(cè)定 或規(guī)格項(xiàng)的表示而定 ） 來(lái)源與含量限度 處方 以 1000計(jì) 制法 性狀 鑒別 檢查 含量測(cè)定 類別 規(guī)格 1 貯存 1 檢驗(yàn)用對(duì)照品 幻燈片 性狀：藥物特性和質(zhì)量的表征 外觀：色澤 、 嗅 、 味 、 結(jié)晶形狀 ， 一般穩(wěn)定性情況 溶解度：采用藥典凡例中分等級(jí)方式 ,溶劑可采用 極性不同與工藝相關(guān)的 (尤其精制溶劑 ). 物理常數(shù)：熔 點(diǎn)：范圍 34℃ ， 熔矩＜ 2℃ 比旋度：光學(xué)活性化合物的固有特性及 純度 。 藥典規(guī)定： 200C， 589um 吸收系數(shù)： 其 它：液體藥物 :凝點(diǎn) 、 沸程 、 相對(duì) 密度 、 折光率 、 粘度等 . 脂肪或脂肪油等：碘值、酸值、 皂化值、羥值等 幻燈片 鑒別：藥物的真?zhèn)味ㄐ? 化學(xué)方法 : 選擇功能團(tuán)的專屬的化學(xué)反應(yīng) 。 或制備衍生物 ， 采用衍生物的特征 。TLC（ Rf值或顏色 ） 如：大環(huán) 丙酯類 11種抗生素的分離 。 UV法：若專屬性較差時(shí) ， 可采用二個(gè)特定波 長(zhǎng)的吸收比值提高專屬性 如： Vb2在 26 37 444nm有吸收 A375nm/A267nm= A444nm/A267nm= 幻燈片 （續(xù)） 原料藥質(zhì)標(biāo)中檢查項(xiàng) （ 基于有效性、安全性、純度三方面設(shè)置） 無(wú)機(jī)雜質(zhì)：鹵化物 、 無(wú)機(jī)鹽 、 重金屬 、 砷鹽 ， 熾灼殘?jiān)?（ 藥典規(guī)定方法 /限度 ） 有機(jī)雜質(zhì) （ 有關(guān)物質(zhì) ） ：起始原料 、 中間體 、 降 解物 、 異構(gòu)體 、 聚合物 ， 副反應(yīng)產(chǎn)物等 （ 通常采 用色譜法進(jìn)行半定量或定量 ） 殘留溶劑：按 1CH分類規(guī)定 異構(gòu)體：立體異構(gòu)體 ， 光學(xué)異構(gòu)體 無(wú)效晶型：多晶型物質(zhì)可用溶點(diǎn) ， 紅外吸收光 譜 ， X射線粉末衍射 ， 熱分析等方法控制 。 幻燈片 原料藥質(zhì)標(biāo)中檢查項(xiàng) 溶液的顏色 、 澄清度 ， 溶液的 PH值 （ 原料藥固有 性質(zhì) ） 干燥失重與水分：注意含結(jié)晶水的藥品水份應(yīng)有 高低限 ， 遇熱易變色或分解 ， 藥品采用卡爾一費(fèi) 休氏水分測(cè)定法或減壓干燥法 。 抗生素類或供注射用原料藥 ， 檢查異常毒性 ， 熱 源降壓物質(zhì) ， 無(wú)菌等等 。 如 :BP美洛昔康 ⑵ 不能獲得雜質(zhì)或未知雜質(zhì) ， 則可 用含雜質(zhì)的樣品 （ 未精制或粗品 ） 進(jìn)行試驗(yàn) ， 證明能達(dá)分離 。 幻燈片 檢查項(xiàng)中主要關(guān)鍵問(wèn)題之一 有關(guān)物質(zhì)檢查（包括異構(gòu)體檢查） 檢測(cè)限 （ 靈敏度 ） 測(cè)定：一般為相當(dāng)峰高三倍于基 線噪音時(shí)注入的供試品量 雜 質(zhì) 測(cè) 定 方 法 : ⑴ 雜質(zhì)對(duì)照品法 （ 外標(biāo)法 ） ⑵ 加校正因子自身對(duì)照法 ⑶ 不加校正因子自身對(duì)照法 ⑷ 歸一化法 幻燈片 （續(xù)） 有關(guān)物質(zhì)檢查方法學(xué)研究 專屬性研究中存在問(wèn)題： 破壞條件太劇烈 ， 主藥峰太低 ， 提供的色譜圖 主峰與降解物或降解物間分離不好 ， 甚至主峰消失 ， 失去破壞性試驗(yàn)意義 。 幻燈片 遺漏了藥品敏感條件下的破壞試驗(yàn) ,如： 影響因素中發(fā)現(xiàn)樣品易光解 ， 但專屬性 研究中 ， 未進(jìn)行必要進(jìn)一步研究 ， 檢查 方法的可行性就存在問(wèn)題 。 有關(guān)物質(zhì)檢查方法學(xué)研究 專屬性研究中存在問(wèn)題： 幻燈片 (續(xù) ) 有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)研究 靈敏度測(cè)定中常見(jiàn)的問(wèn)題：方 法定量限高于規(guī)定的限度 如：某沙星類藥物異構(gòu)體檢查中 ， 最小檢出限 %折算成定量限 %， 而規(guī)定的異構(gòu) 體限度為 %。 幻燈片 檢查項(xiàng)中關(guān)鍵問(wèn)題之二： 殘留溶劑檢查 方法測(cè)定要求同有關(guān)物質(zhì)定量要求 ， GC、 外標(biāo)法 。 幻燈片 據(jù) ICH指導(dǎo)原則又基于國(guó)情： ⑴ 對(duì)于苯 、 四氯化碳 、 —二氯乙烷 、 —二氯 乙烯 、 5種一類溶劑應(yīng)避免使用 ， 若在申報(bào)生產(chǎn)時(shí)仍無(wú)法避免 ， 則用可靠的測(cè)定方 法訂入質(zhì)標(biāo)中進(jìn)行控制 。 ⑶對(duì)于乙醇、丙酮、乙醚、乙酸乙酯等三類溶劑在 ； ，長(zhǎng)期服用； 。 提高藥物的生物利用度 ， 增強(qiáng)治療效果 。 改善藥物粉末的壓片性能 防止藥物在制備或貯存過(guò)程中產(chǎn)生晶型轉(zhuǎn)變而 影響產(chǎn)品的質(zhì)量 。 幻燈片 檢查項(xiàng)中關(guān)鍵問(wèn)題之三：晶型檢查 已上市產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)或文獻(xiàn)明確某種晶型 、 仿制時(shí) 晶型應(yīng)保持一致 ， 同時(shí)研究其控制方法 ， 訂入 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中 。 ⑵ 吲哚美辛存在 α 、 β