【正文】 ， 報(bào)生產(chǎn)時(shí)將后三步反應(yīng)中使 用此類的溶劑訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行控制 。 一般樣品含量控制在 80%—90%范圍 （ 歸一化法 ） 主成份含量占絕大部分 ， 已產(chǎn)生一定量的降解產(chǎn) 物與樣品長期放置的降解情況較接近 ， 此情況下 ， 分 離度 （ 專屬性 ） 要求更具有實(shí)際意義 ， 因此具體品種 具體模索 ， 初步試驗(yàn)了解樣品對影響的因素 ， 酸 、 堿 、 氧化等條件基本穩(wěn)定情況后 ， 進(jìn)一步調(diào)整破壞 試驗(yàn)條件 ， 以充分反映出樣品的分離的結(jié)果 。 粒度：難溶性固體制劑和混懸劑 。 注意：溫度 、 濃度對測 定影響 。 ⑶ 清楚確證分子結(jié)構(gòu) （ 和構(gòu)型 ） 不存在任何的疑 問 。 幻燈片 單晶 X射線衍射 （ SXRD） 測試儀器：單晶 X射線四園衍射儀 （ 國際通用 ） 單晶 X射線面探儀 （ 國際通用 ） 測定波長： CuKa （ 絕對構(gòu)型測定必用 ） MoKa 衍射的 Q角范圍：不低于 57176。 除 ?譜和 13C譜外 ， 如分子中含 F、 P等應(yīng)提 供相應(yīng)的 19F、 31P譜 ， 如分子中含活潑氫 ， 應(yīng)提供氘交換的 ?譜 。 ⑶ 注意合成過程中特定基團(tuán)的變化 （ 如酯化 、 成鹽等 ） 說明相對應(yīng)的特征譜帶的改變 。 制劑工藝不合理 。 幻燈片 在 原料藥申報(bào)資料中存在的問題 缺少中間體的質(zhì)控方法及指標(biāo) ， 亦無文 獻(xiàn)參考數(shù)據(jù) ， 尤其是分子結(jié)構(gòu)中 ， 有多個(gè) 手性碳的立體異構(gòu)體 。 幻燈片 詳細(xì)的處方篩選 主藥與輔料的相互作用研究； 包裝材料對主藥和輔料的影響； 篩選方法的建立 ⑴ 優(yōu)選法 ⑵ 拉丁方設(shè)計(jì)法 ⑶ 平行比較法 選擇輔料的作用 ， 選定輔料的依據(jù) ， 數(shù)量確定 。 14 藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料 。 ： （ 1）已在國外上市銷售的制劑及其原料藥，和 /或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑； （ 2）已在國外上市銷售的復(fù)方制劑，和 /或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑； （ 3）改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑； （ 4）國內(nèi)上市銷售的制劑增加已在國外批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。 。 幻燈片 3 工藝路線有依據(jù) 創(chuàng)制的：說明設(shè)計(jì)的依據(jù)和原理； 仿制的：提供幾種不同的文獻(xiàn)路線； 分析比較各路線的優(yōu)缺點(diǎn)； 說明不采用路線的原因； 詳述采用路線的理由 。 食品添加劑：提供依據(jù) ， 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 。 三廢處理簡單 。 幻燈片 7 元素分析要求 詳細(xì)說明使用儀器 、 測試方法及條件 （ 尤其測試樣品的預(yù)處理方法條件 ） 除氧外 ， 其余各元素均應(yīng)測定 （ 除 C、 H、 N外 ， 其他元素測定采用的方法和 條件 ） 同一樣品測定兩次 ， 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)同時(shí)列出 ， 不可取平均值 。 幻燈片 制圖要求： ⑴ 錄制紫外可見區(qū)的全部吸收峰，不得遺 漏，不得截止，最強(qiáng)吸收度不得高于 。 結(jié)構(gòu)式中每一個(gè) C、 H均應(yīng)標(biāo)明序號 。 幻燈片 熱重分析（ TG） 儀器型號 ， 參數(shù)設(shè)定值 （ 升溫速度 ， 樣品重量 ， 溫度范圍 ） 固體樣品應(yīng)作熱重分析 ， 以確證是否含結(jié)晶水 ， 吸附水和結(jié)晶溶劑等 。 ⑶ 測試結(jié)果無對照品對照 ， 亦無文獻(xiàn)依據(jù) ,自圓其 說 ， 亦無說清楚 。 或制備衍生物 ， 采用衍生物的特征 。 抗生素類或供注射用原料藥 ， 檢查異常毒性 ， 熱 源降壓物質(zhì) ， 無菌等等 。 有關(guān)物質(zhì)檢查方法學(xué)研究 專屬性研究中存在問題： 幻燈片 (續(xù) ) 有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)研究 靈敏度測定中常見的問題：方 法定量限高于規(guī)定的限度 如：某沙星類藥物異構(gòu)體檢查中 ， 最小檢出限 %折算成定量限 %， 而規(guī)定的異構(gòu) 體限度為 %。 提高藥物的生物利用度 ， 增強(qiáng)治療效果 。（中國藥 典尚未規(guī)定） 注意： 幻燈片 （續(xù) 1） ⑶ 甲苯咪唑在 A、 B、 C三種晶型中 ， C型為有效型 ， A型為無效型 ， B型尚未證明 ， 不同晶型可相互轉(zhuǎn) 化 ， IR、 粉末 、 X射線衍射圖及熱分析圖均有明 顯的差異 ， 國內(nèi)產(chǎn)品為 C晶型 ， 但其中存在混晶 ， 主要為 A晶型 。 幻燈片 取同一批樣品測定 6片的溶出 /釋放曲線 ， 以 考察溶出 /釋放的均一性 。 檢查項(xiàng)中關(guān)鍵問題之四： 溶出度檢查 幻燈片 (續(xù) 2) 含量測定 首選容量分析法：供試品符合滴定精度要求 滴定終點(diǎn)明確 空白試驗(yàn)校正 盡量采用中國藥典收載試劑 、 試液等 . 紫外分光度對照品法：特征吸收波長明確 ， E值＞ 100， 對照品嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn) 。 幻燈片 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草說明 起草說明是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的注釋； 密切結(jié)合質(zhì)量研究的結(jié)果； 結(jié)合生產(chǎn)樣品的實(shí)測情況； 穩(wěn)定性考察結(jié)果 。 5%RH → 30177。 當(dāng)劑型在接近或超過 40℃ 時(shí) ， 本身即被破壞 ， 如栓 劑 。 微生物穩(wěn)定性：由細(xì)菌 、 霉菌等微生物使藥品 變質(zhì)而引起穩(wěn)定性改變 ， 霉變 ， 腐敗變質(zhì) （ 滅菌工藝不當(dāng) ， 防 腐 /抑菌劑不合適 ） 幻燈片 化學(xué)穩(wěn)定性：氧化、水解、光解未除盡殘留溶劑作 用（如醇類溶劑與羧酸類藥物發(fā)生酯 化反應(yīng)） 穩(wěn)定性試驗(yàn)的考察項(xiàng)目應(yīng)以該品的質(zhì)量研究中考察 的項(xiàng)目為基礎(chǔ)，針對各品種性質(zhì)特點(diǎn)而設(shè)立，既全面又 有針對性，如：小規(guī)格制劑的含量均一性可不考察，乳 膏分層及均勻性應(yīng)考察，藥物及輔料溶解性較差，應(yīng)考 察低溫時(shí)性狀的變化及如何解決的方法。 穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果與結(jié)論 幻燈片 （續(xù)） 參考書目 現(xiàn)行版中國藥典 、 USP、 BP、 EP、 JP 國家藥品標(biāo)準(zhǔn)工作手冊 化學(xué)藥品原料藥制備工藝指導(dǎo)原則 化學(xué)藥品結(jié)構(gòu)確證研究指導(dǎo)原則 化學(xué)藥品原料藥質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)原則 化學(xué)藥品制劑處方和制備工藝研究指導(dǎo)原則 化學(xué)藥品制劑質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定指導(dǎo)原則 化學(xué)藥品穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則 溶出 （ 釋放 ） 度試驗(yàn)指導(dǎo)原則 ICH有關(guān)質(zhì)量研究的要求 幻燈片 13 謝謝大家??！ 謝謝觀看 /歡迎下載 BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAIT