【正文】 如：原料藥不穩(wěn)定 ， 有無晶型問題或鹽基選擇不當 ？ 制劑不穩(wěn)定應考慮處方與工藝 ， 或劑型本身的合理性 ， 如易水解藥物工藝中有否避水 ， 干燥溫度是否合適 ， 遇光分解藥物應考慮包衣 ， 不宜選擇液體制劑等等 。 幻燈片 經數(shù)據(jù)及圖譜分析 ， 得出合理的結論 ， 指導 合理的包裝 ， 貯藏條件 ， 確定有效期 。 穩(wěn)定性試驗中考察項目及測定方法 幻燈片 (續(xù) ) 穩(wěn)定性試驗結果與結論 數(shù)據(jù)列表：有關物質應有具體數(shù)據(jù) ， 并說明 降解產物斑點數(shù)目變化情況； 附一切有關圖譜：如含測 、 有關物質測定 。低溫保存液體 制劑，模擬實際使用反復凍融試驗。 幻燈片 穩(wěn)定性試驗中考察項目及測定方法 物理穩(wěn)定性：片劑硬度 ， 崩解度改變 ， 包衣脫 落 ， 混懸劑粒度的改變 ， 乳劑分 層 。 注意影響因素之間的交叉影響 ， 如光照時熱 、 濕的 影響 ， 加熱時濕的影響 。 5% RH進行加速試驗 ， 對于半透性包裝的制劑 ， 可選用 20177。 某些乳劑 、 混懸劑 ， 可直接選 30 177。 2℃ 試驗目的 指導包裝 /貯存條件選擇，指導制劑處方與工藝選擇，指導加速及長期試驗條件選擇 指導長期試驗條件選擇 ，預測藥物穩(wěn)定性 制訂有效期 幻燈片 穩(wěn)定性研究中注意問題 制劑影響因素試驗歸入資料 8中 ， 因存在輔料 /工藝 的影響 ， 試驗目的是評價處方與工藝 、 劑型選擇的 合理性 ， 指導包裝 /貯存條件的選擇 ， 指導加速及長 期試驗條件的選擇 （ 考察對包裝條件露置與否 ， 靈 活處理 ） 。 2℃ /60177。 2℃ /60177。 2℃ /60177。 2℃ /75177。 5%RH， 強光 4500177。 方法：影響因素試驗； 加速試驗 長期穩(wěn)定性試驗 幻燈片 12 影響因素試驗 加速試驗 長期試驗 樣品及包裝狀態(tài) 原料藥 1批 露置 原料藥 /制劑 3批 市售包裝 原料藥 /制劑 3批 市售包裝 考 察 條 件 激烈條件 10天 高溫 60℃ → 40℃ ， 高濕 （ 25℃ ） 90177。 制訂項目和限度注意參照中國藥典格式 ， 語言精 練 、 到位 。 標準的逐步完善：質量標準是一個動態(tài)的過程 ， 在不斷的試驗與數(shù)據(jù)的積累基礎上 ， 不斷地進行 完善 、 提高 。 幻燈片 11(續(xù) ) 質量標準制訂注意問題 按中國藥典的格式及使用術語進行規(guī)范化書寫； 應提供對照品的來源及質量標準 ， 如對照品自制 ， 應由初審藥檢部門復核并制訂質量標準 。 新藥質量標準： 臨床研究用 生產用 轉為正式的藥品質量標準 幻燈片 11 質量標準的制訂 新藥質量標準制訂原則： 確保質量可控性：檢測項目的設定應有針對 性 ， 全面性 （ 考慮生產 /流通 ） 使用各環(huán)節(jié) 的影響因素 ， 如：制劑中的有關物質問題單 一光學活性異構體鑒別 （ 手性柱 ） 檢測方法的確定：應基于準確 、 靈敏 、 簡 便 、 快速原則 ， 應有方法學驗證 。 HPLC法或 GC法：高純度對照品 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 申報資料注意： ⑴ 代表性圖譜顯示專屬性 ， 表明各成 份峰及分離度； ⑵ 測定線性 ， 至少 5份樣品附回歸方程 和回歸曲線； ⑶ 制劑注意輔料的干擾 。 溶出量測定方法：一般 UV法 、 HPLC、 顯色法 （ 如紅霉素衍生物制劑 ， 硫酸顯 色法 ， 多肽類 ， 茚三酮顯色法 .） 應進行方法學研究 （ 線性 、 回收 率 、 溶液穩(wěn)定性 ） 膠囊劑應考察 空膠殼的干擾 。 至少三個點 ， （ 不得過 30%， 考察有否突釋 ） ， 中間點 （ 約 50%， 確定釋藥特性 ） ， 最后 點 （ 大于 75%， 考察釋藥是否完全 ） 。 幻燈片 檢查項中關鍵問題之四： 溶出度檢查 溶出或釋放限度規(guī)定 ， 應根據(jù)溶出曲線 ， 樣品實測 結果 ， 并結合穩(wěn)定性考察結果 ， 制訂合理的限度 ， 中國藥典規(guī)定如下：溶出度 （ 常釋制劑 ） 一般 45′ 時溶出量應為標示量的 70%。 至少三批以上樣品的溶出 /釋放曲線 ， 以考察 批間溶出 /釋放的重現(xiàn)性 。 ℃ 轉速：一般 100或 50rpm 介質：應以水 ， 稀鹽酸 （ ） 磷酸鹽緩沖液 （ PH值 38） 為主 ， 盡可能不加或少加分散助溶劑 （ 或有機溶劑 ） 如加應有詳細的篩選資料 ， 溶出 /釋放介質的體積應符合漏槽條件 。 注意： 幻燈片 （續(xù) 3） 檢查項中關鍵問題之三：晶型檢查 檢查項中關鍵問題之四： 溶出度檢查 溶出度試驗是模擬口服固體制劑在胃腸道崩解和溶出的體外試驗 。 無效晶型的控制應注意儀器校正 ， 測試品與對照 品測定條件的一致性 ， 以減少誤差 。 中國藥典采用 IR方法控制 A晶型不 得過 10%， 即用基線法求出 ， 供試品中混晶 A型在 640cm1波數(shù)處校正吸收度與 C晶型在 662cm1波數(shù) 處校正吸收度的比值 ， 不得大于含 A晶型為 10%的 對照品在相同條件下測定的比值 。 USP采用粉末 X射線衍射法控制該晶 型，要求與標準圖譜一致。 如 : ⑴ 那格列奈 ， 對 β 晶型用粉末 、 X射線 衍射時 ， 進行控制 。 方法： 熔點 、 IR、 粉未 X射線衍射 、 熱分析 、 偏光顯 微鏡 、 電鏡 。 保證每批生產藥物間等效性 。 檢查項中關鍵問題之二： 殘留溶劑檢查 幻燈片 （續(xù)） 檢查項中關鍵問題之三：晶型檢查 目的： 保證在制備和貯存過程中藥物在劑型中物理化 學性質的穩(wěn)定性 。 ⑵ 對于氯仿 ， 甲醇等 27種二類溶劑 ， 臨床研究期間 進行檢測積累數(shù)據(jù) ， 報生產時將后三步反應中使 用此類的溶劑訂入質量標準進行控制 。 方法學研究注意專屬性 、 靈敏度 、 準確 性 、 重現(xiàn)性 、 線性 。 又如：某頭孢類藥物 ， 最小檢出量 g(按進 樣量 10mg/ml進樣 1ul)折算成最小檢出限 為 3%， 而在質標中限度要求為 %。 缺少制劑的輔料考核和未排除輔料產生 的雜質干擾。 一般樣品含量控制在 80%—90%范圍 （