【正文】 謝 謝！ 謝謝觀看 /歡迎下載 BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAITH 。建議研發(fā)企業(yè)提供足夠長時間的長期試驗結果，以便于確定產(chǎn)品的有效期。對樣品規(guī)模和數(shù)量的規(guī)定詳見中國藥典 2023年版附錄及 2023年出版的藥物穩(wěn)定性試驗指導原則。 已有國家標準化學藥品有效期確定的基本原則（藥審中心征求意見稿） ? 有效期的含義：有效期系指一段時間，在該時間內(nèi)市售產(chǎn)品在規(guī)定的儲存條件下放置，藥品質(zhì)量仍符合注冊質(zhì)量標準。 2)如果臨床前樣品為小試樣品 ， 申報生產(chǎn)時需提供三批中試樣品的長期留樣穩(wěn)定性研究資料 ， 可同時繼續(xù)提供申請臨床時樣品的穩(wěn)定性研究資料：要求加速試驗 6個月及可能的長期留樣考察資料 。 關于化學藥穩(wěn)定性申報要求的常見問 題答疑 （ 藥審中心 ） 申報臨床試驗的穩(wěn)定性資料： 一般要求提供加速試驗 3個月以上 ，長期留樣 6個月以上的試驗資料 ， 應能基本保證臨床研究期間樣品的穩(wěn)定 。 ? 對于直接報生產(chǎn)的注射劑品種，如其長期留樣穩(wěn)定性試驗時間不足一年，在參考其影響因素試驗和加速試驗結果為穩(wěn)定的前提下，其暫定有效期不能超過一年。 ? 如長期留樣穩(wěn)定性試驗時間較短，無法確定其有效期，而原料藥或其制劑的影響因素試驗和加速試驗結果顯示藥物不夠穩(wěn)定，即其小試規(guī)模不能反映中試或中試以上規(guī)模的穩(wěn)定性，此有效期的制訂必須依據(jù)中試或中試以上規(guī)模樣品的試驗結果而定。 如長期留樣穩(wěn)定性試驗時間較短，無法確定其有效期時，若原料藥或其制劑的影響因素試驗和加速試驗結果顯示藥物較為穩(wěn)定，同時其制劑也比較簡單，可以參考其臨床用樣品的穩(wěn)定性試驗結果來確定其適當?shù)挠行凇? 4） 對于冷凍保存的藥品 ， 應考察該藥在微波爐或熱水浴中加速融化時的穩(wěn)定性 ，除非說明書中明確禁止如此操作 。 2） 對于可能暴露于冰點以下的藥品 ， 熱循環(huán)實驗應包括三次循環(huán) ， 每次循環(huán)應在 10～ 20℃ 兩天 ， 然后在 40℃ 加速條件下考察兩天 。 作為影響因素實驗的一部分 ， 應模擬藥品在運輸與使用過程中可能碰到的溫度條件下循環(huán)考察上市包裝的藥品的穩(wěn)定性 。 3) 對于輸液劑 ， 為了考察運輸 、 儲存 、應用等特殊溫度條件下的穩(wěn)定性情況 ，建議進行凍融試驗 ， 具體的試驗方法請參考 “ 穩(wěn)定性考察中熱循環(huán) （ 凍融 ） 實驗簡介 ” ―― 審評 3部電子刊物 。 ２ ． 因素設定應合理 （ 1） 光照射試驗的有關問題 （ 2）長期試驗中的標準溫度及濕度標準 問題 3．考察試驗項目應周密，方法應可靠 藥物的穩(wěn)定性： 物理穩(wěn)定性 化學穩(wěn)定性 微生物穩(wěn)定性 關于化學藥穩(wěn)定性申報要求的常見問 題答疑 (藥審中心 ） 對申報注射劑穩(wěn)定性研究的特殊要求： ? 1)為了指導臨床用藥 ， 對沒有臨床配伍經(jīng)驗的小針 、 粉針樣品 ， 應進行配伍試驗研究 ， 與臨床應用的配伍溶劑 （ 氯化鈉 、 葡萄糖等 ） 混合后 ， 考察在室溫條件下放置的穩(wěn)定性情況 ， 考察項目與穩(wěn)定性研究項目相同 。 （ 2）制劑供試品應是放大試驗產(chǎn)品，其處 方與工藝應與大生產(chǎn)一致。 2 ℃ 60% 177。2 ℃ 60% 177。 2 ℃ 60% 177。 2 ℃ 60% 177。 2 ℃ 75% 177。 10% R H0 ， 1 ， 2 ， 3 ， 6 月 6 個月原指導原則 1993 ． 71 3 批樣品，供試品應與上市藥品包裝或模擬上市包裝相同。 5% R H ，對溫度特別敏感的藥物則考察 25℃177。 2 ℃ 75% R H ，如不合格則考察 30 ℃177。現(xiàn) 指 導 原 則一批樣品，除去包裝，攤成≤ 5m m 厚薄層，疏松原料攤成≤ 10m m 厚薄層強光照射： 4500l x 177。 5% RH ，若壇重 5% 以上，再試 75 177。 ?（ 3） 供試品的質(zhì)量標準應與各項基礎研究及臨床試驗所使用的供試品的質(zhì)量標準一致 。 10%RH （ 二 ） 試驗方案的比較 （三）有關要求及注意點： 1．對供試品的要求： （ 1）原料藥供試品應是一定生產(chǎn)規(guī)模生 產(chǎn)的，其合成工藝路線方法，步驟 應與大生產(chǎn)一致。 5%RH （ 3）長期試驗：適用于原料藥與藥物制劑 的考察（三批樣品） 主要考察條件： 25℃ 177。 10%RH （ 2）加速試驗：適用于原料藥與藥物制劑 的考察（三批樣品） 主要考察條件： 40℃ 177。 5%RH – （ 3） 長期試驗： 適用于原料藥與藥物制劑的考察 （ 三 批樣品 ） –主要考察條件： 25℃ 177。 ?（ 2） 加速試驗： 適用于原料藥與藥物制劑的考察 （ 三批樣品 ） –主要考察條件： 40℃ 177。 5%RH）， 強光（ 4500177。 （七） 溶出度研究的主要內(nèi)容和要注意的問題 ? 主要的研究內(nèi)容： 1．測定方法的選擇 測定方法的選擇 試驗方法 劑 型 轉速 （轉 / 分） 溫 度第一法（轉藍法）膠囊、胃滯留片100 37 ℃第二法（槳法）片劑 50 或 75 37 ℃ 第 三 法（小杯法）貼劑 32 或 37 ℃ ? 介質(zhì)的選擇 ? 蒸餾水、 、緩沖液（ PH：)、適量的有機溶劑和表面活性劑 ? 轉速的選擇 ? 檢測方法的選擇 ? 考察方法的重現(xiàn)性 ? 考察方法的穩(wěn)定性 ? 需要注意的問題： 1. 檢測方法的選擇要優(yōu)化 2．條件設計要合理 3. 難溶性藥物溶出度的研究要加強 ? 四、化學藥品穩(wěn)定性研究 的技術要求 （ 一 ） 試驗的目的及基本內(nèi)容 1． 試驗的目的 2．基本內(nèi)容 （ 1）影響因素試驗：適用于原料藥的 考察（一批樣品） 主要考察條件：高溫（ 60℃ ， 40℃ ）， 高濕（ 90%177。 （六）突出了有機溶媒殘留量 的檢查 ?原料藥有機溶劑殘留量檢查方法常見問題（藥審中心） （ 1） 所選溶劑的問題： ? 對于溶于水的原料藥 ， 可采用水作溶劑制備樣品溶液； ? 對不溶于水的原料藥 ， 可選擇二甲基甲酰氨 、 二甲基乙酰氨 、 二甲亞砜或其他適宜溶劑 。 2．如無外消旋化發(fā)生，但同時有該手性藥物的外消旋體或對映異構體上市銷售，則制劑的標準中不必制訂對映異構體的檢查項，但應該訂入立體專屬性的鑒別項，以與該手性藥物的外消旋體或對映異構體相區(qū)別。 對于含有多個手性中心的藥物，若根據(jù)所用的合成路線及質(zhì)量研究的結果，對映異構體不可能存在，則可不訂入對映異構體檢查項，但應對其他可能產(chǎn)生的非對映異構體進行控制。 質(zhì)量研究中的幾個關鍵點： 手性藥物質(zhì)量研究申報資料及審評要點 （藥審中心） 原料藥： 應制訂合理的比旋度范圍。 (4) 一種藥理作用具有高度的立體選擇性，而其他藥理作用的立體選擇性很低或無。 (2) 兩個對映體具有完全相反的藥理作用。 （五）立體異構體藥物質(zhì)量研究 的幾個關鍵點 對映異構體的構型與藥理 作用的關系 。 聯(lián)苯雙酯 兩種晶型 采用紅外光譜定量測定晶型的方法 : 在 738cm1處的吸收度與測試樣品中低熔點晶型的濃度呈線性關系，回歸方程如下： Y=+，相關系數(shù)γ= 。 ? (4)