【正文】 如：液體或半固體制劑可能出現(xiàn)藥物吸附于內(nèi)包裝表面，或內(nèi)包裝的某。 如：對于光照或高濕條件下不穩(wěn)定的制劑，可以考慮選擇 避光 或 防潮性能好的 包裝材料。 外包裝－主要起物流、傳遞信息和物 理防護的作用。 對無菌過濾操作的要求： 脂質(zhì)體的成分會阻礙濾材與微生物的吸附反應(yīng) ， 從而使微生物通過濾膜 ， 因此制劑工藝的驗證工作應(yīng)提供擬使用的無菌過濾濾膜的 微生物限量 控制標(biāo)準(zhǔn) .。因此，在制劑工藝的確定過程中，需要對各種工藝參數(shù)進行確認(rèn)，如 規(guī)模、剪切力、溫度等等。 關(guān)注前期研究建立的制備工藝與生產(chǎn)工藝之間的差別，如這些差別可能影響制劑的性能，則需要考慮進行進一步研究或改進。 考察生產(chǎn)過程的主要環(huán)節(jié)，進一步優(yōu)化工藝條件，保證工藝放大后產(chǎn)品的質(zhì)量和重現(xiàn)性。 例：膠囊劑工業(yè)化生產(chǎn)采用的高速填裝設(shè)備與實驗室設(shè)備不一致，實驗室確定的處方顆粒的流動性可能不完全適和生產(chǎn)的需要，可能導(dǎo)致重量差異變大。 藥品工業(yè)化生產(chǎn)的重要基礎(chǔ) 。 對工藝的重現(xiàn)性進行驗證。 (1) 工藝研究階段的驗證 目的 : 保證生產(chǎn)過程中藥品的質(zhì)量及其重現(xiàn)性。 3. 工藝的驗證 制備工藝的驗證包括工藝研究階段的驗證及放大生產(chǎn)階段對工藝的驗證。 對于關(guān)鍵環(huán)節(jié)，應(yīng)考察制備條件和工藝參數(shù)在一定范圍改變對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，根據(jù)研究結(jié)果，建立相應(yīng)的質(zhì)控參數(shù)和指標(biāo)。 2. 工藝參數(shù)的確定 基本的制備工藝選擇確定后，應(yīng)結(jié)合藥物的理化性質(zhì)、制劑設(shè)備等因素，通過試驗研究確定具體的工藝參數(shù) 。 如：制備緩控釋制劑，目前常用的親水凝膠骨架片工藝具有工藝簡便、輔料易得、易于大生產(chǎn)等優(yōu)勢。 在制劑工藝中不宜采用乙醇或水為潤濕劑濕法制粒，以免引起利福平晶型的改變，生成生物利用度較低的溶劑化物 SI型， SV1 型， SV2型等晶型，最好采用 干粉直接壓片的工藝。 遇濕、熱不穩(wěn)定的藥物，制備工藝應(yīng)盡量避免水分、溫度的影響。 （ 2）藥物的理化性質(zhì) 選擇制備工藝應(yīng)充分考慮藥物的理化性質(zhì)。 片劑的制備工藝 ? 濕法制粒工藝 ： 最常用的片劑制備工藝 ，但不宜用于對濕熱不穩(wěn)定的藥物 ? 干法制粒工藝 ： 用于熱敏性物料及遇水易分解的藥物 ? 直接壓片 ： 工藝簡便、工序少、適用于濕熱不穩(wěn)定的藥 物 ，但對物料的流動性、可壓性要求高 ? 半干式顆粒壓片 ： 對濕熱敏感不宜制粒，且壓縮成型性差的藥物，也可用于含藥較少物料 ? 雙層片 ：用于復(fù)方制劑、緩控釋制劑等 膠囊劑的制備工藝 ? 粉末直接填充 ： 工藝簡便，但要求物料有較好流動性 ? 顆粒填充 ： 用于流動性不佳的物料 ? 小丸填充 ：制備緩控釋膠囊、延遲釋放膠囊 例：分散片的工藝： 控制其質(zhì)量的關(guān)鍵因素之一是必須嚴(yán)格控制藥物和輔料的 粒度 。 若常規(guī)制備工藝不能滿足需要，則需對工藝進行改進，或自行研究新工藝。 (1) 劑型的因素 制備工藝是基于具體劑型的。 釋放度是口服緩控釋制劑性能的關(guān)鍵指標(biāo)，建議多作時間點，繪制完整的釋藥曲線。 3. 處方的研究考察要全面 對處方的研究與考察是在處方設(shè)計的基礎(chǔ)上，針對前期工作確定的影響制劑性能的關(guān)鍵因素，采用各種實驗設(shè)計，做進一步優(yōu)化。 例 :靜脈注射劑使用 EDTA2Na的考慮 由于 EDTA 2Na可與鈣離子結(jié)合成可溶的絡(luò)合物引起鈣的減少，靜脈制劑中使用依地酸二鈉會導(dǎo)致血鈣下降，因此，需密切關(guān)注和嚴(yán)格控制靜脈給藥制劑中 EDTA 2Na的用量。 對于改變給藥途徑的輔料，應(yīng)充分證明所用途徑及用量下的安全性 。 例：蛋黃卵磷脂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的比較 檢測項目 口服國家標(biāo)準(zhǔn) 地方批注射用標(biāo)準(zhǔn) 進口注射用標(biāo)準(zhǔn) 性狀 黃至棕褐色粘稠膏狀物 類白色或淡黃色 黃色塊狀物 酸值 不大于 20 不大于 710 碘值 4060 6070 6573 氮 — % — % — % 磷 不少于 % — % — % 過氧化物 無 無 有 溶血性磷脂酰膽堿 無 無 不得過 % 重金屬 無 無 不得過 50ppm 細(xì)菌內(nèi)毒素 無 無 不得過 6EU/g 磷脂酰膽堿 無 無 — % 磷脂酰乙醇胺 無 無 — % （ 4）輔料的用量要合理 了解輔料在已上市產(chǎn)品中給藥途徑及在各種給藥途徑下的合理用量范圍 。 特別注意： 根據(jù)給藥途徑和制劑特點，完善輔料的 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) 。 （ e）對已批準(zhǔn)生產(chǎn)，但未明確其適用的具體給藥途徑的輔料，若用于 注射劑、滴眼劑、體內(nèi)植入劑 等制劑的，應(yīng)在內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中增加檢查項目 或 提高相關(guān)的限度 要求。 (d)口服制劑使用的著色劑、矯味劑，若目前國內(nèi)尚無藥用規(guī)格產(chǎn)品，可使用符合 國家食品標(biāo)準(zhǔn) 要求的食品添加劑。藥物制劑中若使用這類輔料，應(yīng) 提供上市產(chǎn)品中已有使用的依據(jù) ，在制訂嚴(yán)格的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)后可用于臨床前研究及臨床樣品的制備。臨床研究完成后，若該制劑品種獲準(zhǔn)生產(chǎn)，所用輔料亦需獲得 SFDA生產(chǎn)批件，方可在制劑生產(chǎn)中使用。臨床研究完成后，若該制劑品種獲準(zhǔn)生產(chǎn)，所用輔料需獲得 SFDA批準(zhǔn)進口后，方可用于制劑產(chǎn)品的生產(chǎn) 。 b. 藥物制劑中使用未經(jīng)國家有關(guān)主管部門批準(zhǔn)生產(chǎn)或進口的輔料，除下述的幾種特殊情況外，均應(yīng)按新輔料申報注冊，獲得批準(zhǔn)后方可使用。 d. 要關(guān)注可能發(fā)生的不安全因素 實例： ? 靜脈注射劑中用 PVP作增溶、穩(wěn)定劑； ? 大輸液中用甘露醇、木糖醇等作等滲調(diào)節(jié)劑； （ 3）輔料的來源要規(guī)范 《藥品注冊管理辦法》 第十八章 附錄 第二百零四條 “直接接觸藥品的包裝材料和容器、輔料的管理辦法，由國家藥品監(jiān)督管理局另行制定”。如淀粉的粒度與壓成片劑的孔隙率和透水性有關(guān)，一般粒度大，片劑的孔隙率大，透水性強，崩解或溶出快。 b. 要符合劑型的特點和要求 ? 實例： 分散片中輔料的篩選 （ a）沒有選用優(yōu)質(zhì)的崩解劑 （ b）沒有選用親水性的粘合劑 （ c）沒有選用適宜的助流劑 c. 要研究輔料理化性質(zhì)對制劑的影響 輔料理化性質(zhì)：分子量及其分布、取代度、黏度、粒度及分布、流動性、水分、 PH等。 （ 2）輔料的選用要擇優(yōu) a. 要符合藥物的作用機制 b. 要符合劑型的特點和要求 c. 要研究輔料理化性質(zhì)對制劑的影響 d. 要關(guān)注可能發(fā)生的不安全因素 a. 要符合藥物的作用機制 ? 實例： 一類新輔料：可作崩解劑，明顯提高難溶性藥物的溶出速度。 DSC（差示掃描量熱法） 如：用 DSC法研究苯唑青霉素鈉與一些常用賦形劑的配伍變化。如條件允許可用 DTA或 DSC等方法進行實驗，以判斷主藥與輔料是否發(fā)生相互作用。 相容性研究 如對于固體口服制劑： 可選若干種輔料，對輔料用量較大的（如填充劑等），用主藥：輔料 =1： 5比例混合，對輔料用量較小的（如潤滑劑等），用主藥：輔料 =20： 1比例混合，取一定量，照藥物穩(wěn)定性指導(dǎo)原則中影響因素的試驗方法，分別在強光、高溫、高濕條件下，放置 10天，用 HPLC法檢查含量及有關(guān)物質(zhì)放置前后有無變化。對于缺乏相關(guān)研究數(shù)據(jù)的，可進行相容性研究。 藥物與輔料相容性研究為處方中輔料的選擇提供了有益的信息和參考。 對藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性具有非常重要的影響。 2. 輔料的篩選要優(yōu)化 輔料是主藥外一切物料的總稱，是藥物制劑的重要組成部分。 新包裝材料的不斷出現(xiàn) ， 選用了一種非玻璃的包裝材料 ， 不會同藥物溶液發(fā)生相互作用 ， 故將該制劑改為注射用小水針 。 例如 2：口腔崩解片的開發(fā)，選用給藥劑量大、味苦的藥物，導(dǎo)致片重大或單劑量藥物需分成 3－ 4片服用，不僅增加了生產(chǎn)的難度，也增加了患者用藥的不方便性。 還注明在用藥期間及停藥后 5天內(nèi)要避免接觸日光 、 陽光及紫外光 ， 且發(fā)生光毒性反應(yīng)的患者在癥狀未恢復(fù)及癥狀消失后 5天之內(nèi)仍不能接觸日光 、陽光及紫外光 ， 以免光毒性再次發(fā)生 。 據(jù)報道 ， 美國全身用藥臨床試驗 1585例中就有126例 （ %） 發(fā)生了嚴(yán)重的 光毒性 反應(yīng) ， 有的口服一次即可發(fā)生 。 口服溶液、泡騰片、分散片 ——可能便于老年、兒童及吞咽困難的患者服藥。 (3) 臨床用藥的安全性與順應(yīng)性 藥品做為一種特殊的商品，其使用的 安全性 和 順應(yīng)性 也是劑型選擇中需要關(guān)注的問題。但給藥后 12h尿液中濃度顯著高于普通片。 達(dá)穩(wěn)態(tài)時服用 CiproXR500mg每日一次的 AUC與服用普通片250mg每日二次的 AUC基本等效， 服藥后第 1天和第 5天的 Cmax: CiproXR較普通片分別高 35%和 37%。 目的 —— 在不影響療效的前提下，減少給藥次數(shù)，提高患者服藥的順應(yīng)性。 例 4 環(huán)丙沙星緩釋片（ Cipro XR 500mg) 開發(fā)商：德國拜耳公司 2023年 12月 13日 美 FDA批準(zhǔn)其上市 。 根據(jù)世界衛(wèi)生組織推薦的治療原則和方案 ， 必須采取三種以上的藥物聯(lián)合使用 ， 用藥劑量必須嚴(yán)格掌握 。 例 3：將抗結(jié)核藥物作成粉末氣霧劑 ， 每日給藥劑量僅為 9～ ， 且給藥后大部分集中在咽部和口腔內(nèi) ， 很難到達(dá)病灶 （ 肺泡 ） 部位和巨噬細(xì)胞內(nèi) ， 與深部的結(jié)核桿菌接觸 ， 發(fā)揮抑菌和殺菌作用 。 例 2：氯諾昔康： —傳統(tǒng)制劑為普通片和肌肉注射劑 —新制劑為速釋片 同普通片相比，可縮短起效時間，起到快速鎮(zhèn)痛的作用。 例如 :用于出血 、 休克 、 中毒等急救治療的藥物 ， 通常應(yīng)選擇注射劑型； 心律失常搶救用藥宜選擇靜脈推注的注射劑； 控制哮喘急性發(fā)作 ， 宜選擇吸入劑 。 如肝功能調(diào)節(jié)劑硫普羅寧 ， 具有較強的胃刺激性 ， 仍開發(fā)為胃溶制劑 。 而克拉維酸鉀吸濕性很強 ， 非常不穩(wěn)定 ， 含水量必須嚴(yán)格控制在 %以下 ， 因此經(jīng)一般的干法制粒的工藝灌裝膠囊 ， 是無法保持其穩(wěn)定性的 。 美國藥典 23版 、 24版收載了片劑 、 干混懸劑 、 咀嚼片等多種劑型 ， 惟獨沒有膠囊這一劑型 。 —最終產(chǎn)品的穩(wěn)定性較差 ， 導(dǎo)致貯存條件比較苛刻 ， 有效期較短 。 穿琥寧在水溶液中不穩(wěn)定，易變色降解，如制備為大輸液： —加大了處方設(shè)計的難度 ， 需在處方中增加大量抗氧劑 、 穩(wěn)定劑等 。 一些頭孢類的抗生素穩(wěn)定性差，在溶液狀態(tài)下快 速降解或產(chǎn)生高分子聚合物，適宜開發(fā)成無菌粉針劑。 （ 二）處方研究的一般原則及評價要點 1. 劑型的選擇要有依據(jù) 2. 輔料的篩選要優(yōu)化 1. 劑型的選擇要有依據(jù) 主要考慮因素： (1) 藥物的理化性質(zhì)和生物學(xué)性質(zhì) (2) 臨床治療的需要 (3) 臨床用藥的安全性、順應(yīng)性 （ 1）藥物的理化性質(zhì)和生物學(xué)性質(zhì) 為劑型選擇提供指導(dǎo)，并限定劑型的選擇。 2023年數(shù)據(jù)顯示化藥新藥申請 9126件，其中注冊分類五 1695件，相當(dāng)于新藥申報量的％。 國內(nèi)制劑研發(fā)的現(xiàn)狀： 新