【正文】 方法；對具有手性中心的起始原料，應制訂作為雜質(zhì)的對映體異構體或非對映異構體的限度。 美國 FDA關于原料藥制備工藝指導原則 起始原料的控制程序： 應將起始原料列表，提供可接受的包括鑒別、定量及純度在內(nèi)的質(zhì)量標準。 當雜質(zhì)可能帶入原料藥時，應提供其純度的控制（如用色譜法對雜質(zhì)定性或定量）。 特殊的 專用中間體 FDA要求：要用這樣的化合物進行原料藥的合成 ， 必須以藥品主卷 （ DMF） 的形式 ，提供其質(zhì)量控制數(shù)據(jù) 、 雜質(zhì)種類及含量等信息 。 （ 3）內(nèi)控標準的制訂 在藥物的制備工藝中，由于起始原料和反應試劑可能存在著某些雜質(zhì)，若在反應過程中無法將其去除或者參與了副反應，對終產(chǎn)品的質(zhì)量有一定的影響，因此需要對其進行控制，制定相應的內(nèi)控標準。 內(nèi)控標準應重點考慮以下幾個方面 ① 對名稱、化學結構、理化性質(zhì)要有清楚的描述； ② 要有具體的來源，包括生產(chǎn)廠家和簡單的制備工藝； ③ 提供證明其含量的數(shù)據(jù)，對所含雜質(zhì)情況（包含有毒溶劑）進行定量或定性的描述； ④ 如需要采用起始原料或試劑進行特殊反應 ， 對其質(zhì)量應有特殊要求； ⑤ 對于不符合內(nèi)控標準的起始原料或試劑，應對其精制方法進行研究； （ 4）申報資料中主要存在的問題 ? ①未提供起始原料相關生產(chǎn)工藝及使用有機溶劑的概況，對其引入的雜質(zhì)情況不了解，給終產(chǎn)品的質(zhì)控帶來困難； ? ②對具有手性中心的起始原料，未對其光學純度進行控制； ? ③對專用中間體未提供其合成路線，且未制訂其質(zhì)控標準； ? ④工藝中使用的有機溶劑不符合要求，如采用了 Ⅰ類溶劑，或不適合工業(yè)化生產(chǎn)的溶劑（如乙醚等）； 合成中間過程要進行控制 強調(diào)： 可控性 中間過程的控制 對中間體的控制 對工藝條件的控制 （ 1）對中間體的控制 目的、意義 ①有利于控制產(chǎn)品的質(zhì)量，穩(wěn)定制備工藝 。 ③中間體的結構研究也可以為終產(chǎn)品的結構確證提供依據(jù) 。 關鍵中間體 ：通常是分子中重要部分第一次形成的中間體。 最終中間體 ：原料藥合成最終反應的前一步 。 須控制溫度 60℃ ,以避免雜質(zhì) (單酯 )產(chǎn)生。產(chǎn)物主要是反式異構體 ,其抗菌活性僅為順式構型的 1/40—1/100。 例 3. pH的影響 氨曲南 : 在 pH 5～ 7 的溶液中最穩(wěn)定。 美 FDA關于原料藥制備工藝指導原則對工藝流程圖及操作步驟要求 流程圖 應包括以下內(nèi)容： ① 反應物（比如，起始原料與中間體等） 與產(chǎn)物的化學結構式； ② 立體構型（如存在的話）； ③ 中間體（不管是否分離出來）； ④ 溶劑、催化劑與試劑。 ⑥ 混合及分離過程； ⑦ 原料藥及中間體可能的純化過程； ⑧ 收率范圍〔粗品和（或）純品，重量 和百分比 ]。 ② 需采用具有立體選擇性的方法控制手性原料 、 手性試劑及引入手性中心后的重要中間體的光學純度 ， 并提供詳細檢測方法及圖譜 。 此時對最終產(chǎn)品光學純度控制可采用加強合成過程中工藝條件的控制 ， 對各手性中間體及原料的光學純度嚴格控制來實現(xiàn) 。如從樹脂上裂解多肽時使用了氟化氫，應檢查氟化物的殘留。 對母液的處理也應說明 。常規(guī)的合成循環(huán) ， 包括去掉 N端保護基 、 洗滌 、 中和 、 從樹脂上最后切除該多肽 。 對每一個合成循環(huán)應提供如下資料： （ a） 用于脫保護 、 洗滌 、 中和的溶液體積與組成； （ b） 全保護氨基酸衍生物與縮合劑的用量； （ c） 洗滌 、 脫保護 、 中和 、 縮合與保護所需的時間； （ d） 反復縮合各氨基酸所需的環(huán)境也應標明； （ e） 關于脫保護與從樹脂上最后切除該多肽 ， 申報者應提供所用裂解反應的詳細資料 ； c. 多肽的修飾： 合成有活性的原料藥經(jīng)常需要對多肽鏈進結構修飾。 應提供這些修飾的詳細過程。 d. 多肽的純化： 應采用合適的純化方法將所需的多肽從雜質(zhì)中分離出來 。 （ b） 不完全的肽 。 （ d） 反應副產(chǎn)物 。 （ f） 氨基酸側鏈的不完全脫保護所形成的副產(chǎn)物 。 （ h） 二硫鍵交換的產(chǎn)物 。 （ j） 合成中所用的毒性試劑和溶劑 。 應詳細說明粗品多肽的純化過程 。 應明確收集組分的選擇標準 ， 并說明其他組分的處理方式 。 應說明具體的條件 （ 溫度 、壓力 、 升溫速度及每一操作所需的時間 ） 。 固相法：偶合反應的終點可用茚三酮試驗來監(jiān)測。 ④ 中間體純度的控制方法 液相法：主要指標有熔點、比旋度、質(zhì)譜、 TLC（酸性及堿性等多種展開系統(tǒng)）。 生化藥物工藝研究中應注意 的問題（藥審中心） 生化藥物是從生物體分離、純化所得的用于預防、治療和診斷疾病的生化基本物質(zhì)。 生化藥物的生化基本物質(zhì)主要包括氨基酸、肽、蛋白質(zhì)、酶及輔酶、多糖、脂質(zhì)、核酸及其降解產(chǎn)物。 生化藥物的制備方法 六個階段： （ 1） 原料的選擇和預處理； （ 2） 組織及細胞的破碎； （ 3） 從破碎的細胞中提取有效成分制成粗品； （ 4） 采用多種生化技術從粗品中將目的物精制出來； （ 5） 干燥及保存； （ 6） 制劑。 須注意的幾個問題： (1)嚴格地控制源頭（原材料），包括動物的種屬、健康狀況、飼養(yǎng)環(huán)境（封閉飼養(yǎng)）、年齡、采集時間和采集方法等，并制訂原材料的質(zhì)量標準。 因組織來源動物的種類不同，其自然攜帶或者感染病毒的種類也會有所不同，再加上目前動物來源的原材料可控性較差，故必須要對動物源性病毒進行滅活或去除，并對滅活或去除工藝進行驗證。 生化藥物制備工藝控制的核心 全程控制 即：從源頭到終產(chǎn)品， 工藝過程控制與質(zhì)量控制相結合。 （ 2） 原液（或半成品）不可以自由銷售。 b. 建議替代研究在工藝研究初期即開始進行。在嚴格控制殘留溶劑量的前提下，可使藥物進入臨床研究。 二類溶劑： a 建議 限制 使用 ， 以防止對病人潛在的不良影響 。 三類溶劑 : 如符合以下三個條件之一：用于終產(chǎn)品的重結晶、臨床劑量很大（或需長期用藥）、靜脈注射劑，（建議重點對 用于終產(chǎn)品精制的第三類溶劑 進行研究），則應在質(zhì)量研究中檢測其殘留量。 。 。 ② 對于在合成前段使用的第一類溶劑 ， 未進行殘留量檢測 。 ④ 忽略了第三類溶劑的殘留量檢測 。 5. 工藝的研究要強調(diào)優(yōu)化與放大 強調(diào)： 中試規(guī)模 (1)目的、意義 工藝的優(yōu)化與中試放大是原料藥制備從實驗室階段過渡到工業(yè)化階段不可缺少的環(huán)節(jié)，也是該工藝能否工業(yè)化的關鍵，同時對評價工藝路線的可行性、穩(wěn)定性具有重要的意義。 b. 確定所用起始原料、試劑或有機溶劑的規(guī)格或標準。 d. 進一步考核和完善工藝條件，對每一步反應和單元操作均應取得基本穩(wěn)定的數(shù)據(jù)。 f. 根據(jù)原材料、動力消耗和工時等進行初步的技術經(jīng)濟指標核算。 h. 提出整個合成路線的工藝流程，各個單元操作的工藝規(guī)程。 (3)明確工藝優(yōu)化是一個動態(tài)的過程 a. 重點關注生產(chǎn)工藝、中試工藝和小試工藝的異同，以及這些變化對產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度； 如：起始原料、關鍵試劑的種類或規(guī)格、重要的反應條件、終產(chǎn)品的精制方法等發(fā)生變化前后對產(chǎn)品晶型的影響以及可能引入新的雜質(zhì)情況，應說明并對變化前后產(chǎn)品的質(zhì)量進行對比。 注意中試規(guī)模工藝的設備、流程應與工業(yè)化生產(chǎn)一致。 中國藥典 2023版附錄 (征求意見稿 ) 片劑、膠囊劑等口服固體制劑一般需在10000個制劑單位左右 。 新的技術指導原則 : （ a）單劑量的 10000倍以上； （ b）終產(chǎn)品達到 公斤級 ； （ c）單元反應器體積不小于 20升 。 美國 FDA關于原料藥中試生產(chǎn)的技術指導原則 （ 1）物理化學特征 a. 名稱、外觀描述和各種理化性質(zhì) b. 確證結構的數(shù)據(jù)和解析 （ 2）穩(wěn)定性（申報時要有 6個月加速試驗的數(shù)據(jù)） （ 3）生產(chǎn)者的姓名和地址 （ 4）原料藥的生產(chǎn) a. 原材料的質(zhì)量控制 起始原料 試劑、溶劑、輔助物質(zhì)的質(zhì)量控制 b. 合成方法 合成全過程的流程圖； 反應過程的描述； 最終產(chǎn)品的純化； 改變合成方法； （ 5）工藝程序控制 a. 中間產(chǎn)品控制 樞紐中間體 關鍵中間體 最后中間體 b. 再加工 (6) 原料藥的質(zhì)量控制 a. 取樣分析 b. 發(fā)放產(chǎn)品的質(zhì)量控制 (7) 原料藥的固態(tài)形式 (5) 作好工藝數(shù)據(jù)的積累和分析 意義 : a. 為工業(yè)化生產(chǎn)提供數(shù)據(jù)支持 。 數(shù)據(jù)的積累是貫穿藥物研發(fā)的整個過程。 (6)關注雜質(zhì)的分析、研究工作 應關注的要點： 起始原料引入的雜質(zhì) 副產(chǎn)物（異構體等） 副反應產(chǎn)物 溶劑、試劑、中間體的殘留 痕跡量催化劑 無機雜質(zhì) (7) 申報資料中存在的主要問題 a. 申報生產(chǎn)時，未提供三批放大樣品的試制總結資料，起始原料、有機溶劑仍舊用的是分析純、試劑級的；各批反應的投料量過小，終產(chǎn)品的質(zhì)量、收率均不穩(wěn)定等，無法對放大生產(chǎn)情況有一全面的了解。申報生產(chǎn)時，合成路線因中間體的來源發(fā)生變化，比原申報臨床縮短，或結晶溶劑改變等，均未加以說明，提供研究資料。 d. 缺少產(chǎn)品精制前后的有關質(zhì)量比較研究資料，特別是各批次產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性的考察數(shù)據(jù)。 （四）結論 1. 原料藥制備工藝的研究是藥品開發(fā)的起點 ， 同時也貫穿于藥品開發(fā)的全過程 。 2. 對原料藥制備工藝的評價不是孤立的，應結合質(zhì)量控制、安全性和有效性的評價進行。 二 .化學藥物制劑研究 的技術要求 主要內(nèi)容 （一）概述 （二）處方研究的一般原則及評價要點 （三）制備工藝研究的一般原則及評價要點 （四）藥品包裝材料（容器）選擇的要求 (五 ) 申報資料中存在的主要問題 （一）概述 藥物應用于臨床必須設計處方，加工生產(chǎn)成為適宜于治療或預防應用的形式，稱之為藥物 劑型 。 制劑研發(fā)的目的：保證藥物的藥效，降低毒副作用，提高臨床用藥的順應性。 ? NCE與 DDS的比較 NCE DDS 時間 12年 36年 投入 5億 效益 (年 ) 10億 36億 ? FDA將 DDS作為新分子實體 (NMEs) n 2023年 批準 35個 NMEs n 21個新化合物和 14個生物技術產(chǎn)品和藥物制劑 ? 賽諾菲圣德拉堡公司研發(fā)的鹽酸阿呋唑嗪控釋片 UroXatral， 減少給藥次數(shù)及藥物濃度引起的副作用； ? 楊森公司的利培酮由普通片改為口腔崩解片及注射用微球，改善服