【正文】 關(guān)注前期研究建立的制備工藝與生產(chǎn)工藝之間的差別，如這些差別可能影響制劑的性能，則需要考慮進(jìn)行進(jìn)一步研究或改進(jìn)。 如：對(duì)于光照或高濕條件下不穩(wěn)定的制劑，可以考慮選擇 避光 或 防潮性能好的 包裝材料。 外包裝－主要起物流、傳遞信息和物 理防護(hù)的作用。 考察生產(chǎn)過程的主要環(huán)節(jié)，進(jìn)一步優(yōu)化工藝條件，保證工藝放大后產(chǎn)品的質(zhì)量和重現(xiàn)性。 (1) 工藝研究階段的驗(yàn)證 目的 : 保證生產(chǎn)過程中藥品的質(zhì)量及其重現(xiàn)性。 如：制備緩控釋制劑，目前常用的親水凝膠骨架片工藝具有工藝簡便、輔料易得、易于大生產(chǎn)等優(yōu)勢(shì)。 片劑的制備工藝 ? 濕法制粒工藝 ： 最常用的片劑制備工藝 ，但不宜用于對(duì)濕熱不穩(wěn)定的藥物 ? 干法制粒工藝 ： 用于熱敏性物料及遇水易分解的藥物 ? 直接壓片 ： 工藝簡便、工序少、適用于濕熱不穩(wěn)定的藥 物 ，但對(duì)物料的流動(dòng)性、可壓性要求高 ? 半干式顆粒壓片 ： 對(duì)濕熱敏感不宜制粒，且壓縮成型性差的藥物，也可用于含藥較少物料 ? 雙層片 ：用于復(fù)方制劑、緩控釋制劑等 膠囊劑的制備工藝 ? 粉末直接填充 ： 工藝簡便，但要求物料有較好流動(dòng)性 ? 顆粒填充 ： 用于流動(dòng)性不佳的物料 ? 小丸填充 ：制備緩控釋膠囊、延遲釋放膠囊 例：分散片的工藝： 控制其質(zhì)量的關(guān)鍵因素之一是必須嚴(yán)格控制藥物和輔料的 粒度 。 3. 處方的研究考察要全面 對(duì)處方的研究與考察是在處方設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)上，針對(duì)前期工作確定的影響制劑性能的關(guān)鍵因素，采用各種實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，做進(jìn)一步優(yōu)化。 特別注意： 根據(jù)給藥途徑和制劑特點(diǎn)，完善輔料的 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) 。臨床研究完成后，若該制劑品種獲準(zhǔn)生產(chǎn)，所用輔料亦需獲得 SFDA生產(chǎn)批件，方可在制劑生產(chǎn)中使用。如淀粉的粒度與壓成片劑的孔隙率和透水性有關(guān)，一般粒度大，片劑的孔隙率大，透水性強(qiáng)，崩解或溶出快。如條件允許可用 DTA或 DSC等方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，以判斷主藥與輔料是否發(fā)生相互作用。 對(duì)藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性具有非常重要的影響。 還注明在用藥期間及停藥后 5天內(nèi)要避免接觸日光 、 陽光及紫外光 ， 且發(fā)生光毒性反應(yīng)的患者在癥狀未恢復(fù)及癥狀消失后 5天之內(nèi)仍不能接觸日光 、陽光及紫外光 ， 以免光毒性再次發(fā)生 。但給藥后 12h尿液中濃度顯著高于普通片。 根據(jù)世界衛(wèi)生組織推薦的治療原則和方案 ， 必須采取三種以上的藥物聯(lián)合使用 ， 用藥劑量必須嚴(yán)格掌握 。 如肝功能調(diào)節(jié)劑硫普羅寧 ， 具有較強(qiáng)的胃刺激性 ， 仍開發(fā)為胃溶制劑 。 穿琥寧在水溶液中不穩(wěn)定，易變色降解，如制備為大輸液： —加大了處方設(shè)計(jì)的難度 ， 需在處方中增加大量抗氧劑 、 穩(wěn)定劑等 。 國內(nèi)制劑研發(fā)的現(xiàn)狀： 新劑型、新制劑的研究也有長足進(jìn)展。 在 原料藥制備工藝的研究中特別強(qiáng)調(diào)重視 全過程 的控制 、 數(shù)據(jù)的積累 、 雜質(zhì)分析以及對(duì)起始原料和試劑控制的重要性 ， 目的是確定一條可行 、 可控 、 穩(wěn)定的生產(chǎn)工藝 ， 同時(shí)也為質(zhì)量研究提供依據(jù) 。 應(yīng)考慮的主要內(nèi)容 : 對(duì)工藝有重要影響的參數(shù)； 投料量； 產(chǎn)品收率； 質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)果 （包括外觀、熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、比旋度、晶型、結(jié)晶水、有關(guān)物質(zhì)、異構(gòu)體、含量等）； 工藝數(shù)據(jù)報(bào)告一般分為臨床研究和生產(chǎn)研究兩個(gè)階段，可采用表格的形式進(jìn)行匯總。 ICH對(duì)中試生產(chǎn)規(guī)模定義 : 對(duì)于口服固體制劑，通常以正常生產(chǎn)規(guī)模的 1/10或 100000片（粒）作為最小試驗(yàn)規(guī)模。 e. 根據(jù)中試研究資料制訂或修訂中間體和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、分析方法。 ③ 對(duì)于合成過程中使用的第二類溶劑 ， 檢測不全面 ，有些僅檢測 CP附錄中收載的幾種溶劑 。 b. 建議對(duì)合成過程中所使用的 全部 第二類溶劑進(jìn)行殘留量研究 ， 以使藥物研發(fā)者全面掌握產(chǎn)品質(zhì)量情況 ， 為最終制定合理可行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供數(shù)據(jù)支持 。 注意： （ 1） 產(chǎn)品上市后不要輕易更換原材料、變更生產(chǎn)工藝、改換劑型（尤其是水針、粉針、大輸液互換）、延長有效期等。 這些成分均具有生物活性或生理功能。 ③ 反應(yīng)進(jìn)程的控制方法 液相法：反應(yīng)終點(diǎn)可用 TLC法監(jiān)測，注意采用多種展開系統(tǒng)。 （ i） 低聚物和 /或聚合物 。 這些雜質(zhì)包括： （ a） 非對(duì)映異構(gòu)的 （ 外消旋 ） 多肽 。 b. 固相法： 應(yīng)提供合成的流程圖 ， 包括 :最初的縮合 。 原料藥粗品的分離、純化 ① 粗品的收率范圍 ② 測定粗品純度所做的所有分析數(shù)據(jù) ③ 分離及純化過程的詳細(xì)說明 ④ 其他純化過程； ⑤ 純品的收率范圍（重量及百分比）； ⑥ 純化方法有助于提高純度的證據(jù)（例如 產(chǎn)品純化前后的色譜圖 ) （ 3）申報(bào)資料中主要存在的問題 ① 對(duì)關(guān)鍵中間體，未提供證明其結(jié)構(gòu)的核磁等光譜圖； ② 中間體質(zhì)控指標(biāo)的設(shè)置依據(jù)不充分，如無參考文獻(xiàn)資料進(jìn)行對(duì)照，或測定條件與文獻(xiàn)報(bào)道不符，無法判斷其優(yōu)劣； ③ 工藝的質(zhì)控過程不完整： a. 缺少反應(yīng)條件及工藝參數(shù)的資料； b. 僅對(duì)部分反應(yīng)步驟進(jìn)行了質(zhì)控，但對(duì)關(guān)鍵反應(yīng)步驟或中間體未進(jìn)行質(zhì)控，如經(jīng)多步“一鍋煮”方式得到的中間體，未進(jìn)行質(zhì)控； c. 對(duì)中間體質(zhì)控指標(biāo)置不完全，或無針對(duì)性，或敘述太簡單，對(duì)工藝是否可控?zé)o法作出判斷； ④ 對(duì)于終產(chǎn)品是鹽類的品種，其前體游離堿或酸的質(zhì)控對(duì)終產(chǎn)品的質(zhì)量至關(guān)重要，但資料中未提供詳細(xì)的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)； ⑤ 光學(xué)活性藥物：在采取手性合成過程中，缺少合成工藝的相關(guān)文獻(xiàn)依據(jù)；對(duì)需通過拆分得到的中間體，未提供拆分方法的依據(jù)、具體的條件和拆分后的純度；對(duì)引入光學(xué)活性的起始原料或中間體未進(jìn)行質(zhì)控，或有質(zhì)控方法但沒有對(duì)光學(xué)純度進(jìn)行檢查等； ⑥ 含結(jié)晶水的藥物：未說明工藝的選擇依據(jù)、具體的操作方法和質(zhì)控方法； ⑦ 晶型選擇性藥物：未提供國外上市的晶型，重結(jié)晶條件的文獻(xiàn)資料，未對(duì)產(chǎn)品本身的晶型作相關(guān)研究，或提供選擇該晶型的依據(jù)； 手性藥物生產(chǎn)工藝申報(bào)資料及 審評(píng)要點(diǎn) （藥審中心） ① 所用的合成路線應(yīng)有依據(jù)（文獻(xiàn)或理論），注意反應(yīng)條件及關(guān)鍵中間體的分離與純化方法的選擇，以及合成工藝中消旋化的可能性。 例 2. 光照的影響 頭孢噻肟鈉水溶液 : 用 254 nm光照射 45分鐘 ,能降解 50%,照射 4小時(shí) ,能降解 95% 。 ②為原料藥的質(zhì)量研究提供重要信息 。分析方法應(yīng)簡單敘述。C 13186。 1. 合成路線的選擇 與設(shè)計(jì) 要有依據(jù) 強(qiáng)調(diào)： 合理性 美國 FDA關(guān)于原料藥制備工藝指導(dǎo)原則 要求提供詳細(xì)的合成路線或制備工藝的主要原因： 第一 . 特定的合成路線與雜質(zhì)群及特定的固體狀態(tài)有關(guān)； 第二 . 合成路線也為化學(xué)結(jié)構(gòu)的確證提供了進(jìn)一步的線索； （ 1）主要步驟 a. 對(duì)擬合成的目標(biāo)化合物進(jìn)行文獻(xiàn)調(diào)研，設(shè)計(jì)或選擇合理的合成路線； b. 對(duì)所選擇的路線進(jìn)行初步分析，對(duì)該化合物的國內(nèi)外研究情況、知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀況有一個(gè)總體的認(rèn)識(shí)； c. 對(duì)所采用的工藝有一個(gè)初步的評(píng)價(jià)； 通過以上研究為藥物的評(píng)價(jià)提供可靠依據(jù)。 （ 2）為質(zhì)量研究提供詳細(xì)的信息 。 ? 歐美、加拿大等國 采用遞交藥品主卷（ DMF， Drug Master File )備案的形式或作為新藥申請(qǐng)資料的一部分。 包裝材料 。 （ 2） 提供一個(gè)原料藥研發(fā)的 科學(xué)思路 和 理念 ，指導(dǎo)原料藥的制備研究朝著更科學(xué) 、 更合理的方向發(fā)展 。 c. 收率的高低 。C ? 毒性 mg/kg mg/kg (LD50大鼠口服 ) 對(duì)眼睛有強(qiáng)刺激 （ 2）技術(shù)評(píng)價(jià)的重點(diǎn) 對(duì)工藝路線的分析，說明選擇該路線依據(jù)和理由 a. 理論依據(jù) b. 文獻(xiàn)依據(jù) c. 試驗(yàn)依據(jù) 強(qiáng)調(diào)： 合理性 （ 3）申報(bào)資料中存在的主要問題 ? ①未列出所有可能的合成路線及工藝，對(duì)其進(jìn)行比較選擇，僅寫出一條路線； ? ②沒有對(duì)合成路線進(jìn)行認(rèn)真的篩選，采用了價(jià)格昂貴，來源困難的原材料、試劑、溶劑等致使成本過高； ? ③采用了超低溫、高壓等苛刻的反應(yīng)條件，以致無法工業(yè)化生產(chǎn)； ? ④參考文獻(xiàn)中使用了對(duì)環(huán)境有較大影響的 Ⅰ 、 Ⅱ 類溶劑，申報(bào)單位未進(jìn)行替換溶劑的研究工作； ? ⑤未附有關(guān)參考文獻(xiàn)的復(fù)印件； 起始原料、試劑和有機(jī)溶劑 要有標(biāo)準(zhǔn) 強(qiáng)調(diào)： 規(guī)范性 研究的目的： 原料藥制備工藝研究的基礎(chǔ)； 為質(zhì)量研究提供有關(guān)雜質(zhì)的信息； (1) 起始原料的選擇原則 : ①質(zhì)量穩(wěn)定、可控，應(yīng)有來源、標(biāo)準(zhǔn)和供貨商的檢驗(yàn)報(bào)告，必要時(shí)應(yīng)根據(jù)合成工藝的要求建立內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。 特殊的 專用中間體 FDA要求：要用這樣的化合物進(jìn)行原料藥的合成 ， 必須以藥品主卷 （ DMF） 的形式 ，提供其質(zhì)量控制數(shù)據(jù) 、 雜質(zhì)種類及含量等信息 。 關(guān)鍵中間體 ：通常是分子中重要部分第一次形成的中間體。 例 3. pH的影響 氨曲南 : 在 pH 5～ 7 的溶液中最穩(wěn)定。 此時(shí)對(duì)最終產(chǎn)品光學(xué)純度控制可采用加強(qiáng)合成過程中工藝條件的控制 ， 對(duì)各手性中間體及原料的光學(xué)純度嚴(yán)格控制來實(shí)現(xiàn) 。 對(duì)每一個(gè)合成循環(huán)應(yīng)提供如下資料： （ a） 用于脫保護(hù) 、 洗滌 、 中和的溶液體積與組成； （ b） 全保護(hù)氨基酸衍生物與縮合劑的用量； （ c） 洗滌 、 脫保護(hù) 、 中和 、 縮合與保護(hù)所需的時(shí)間； （ d） 反復(fù)縮合各氨基酸所需的環(huán)境也應(yīng)標(biāo)明； （ e） 關(guān)于脫保護(hù)與從樹脂上最后切除該多肽 ， 申報(bào)者應(yīng)提供所用裂解反應(yīng)的詳細(xì)資料 ； c. 多肽的修飾： 合成有活性的原料藥經(jīng)常需要對(duì)多肽鏈進(jìn)結(jié)構(gòu)修飾。 （ d） 反應(yīng)副產(chǎn)物 。 應(yīng)詳細(xì)說明粗品多肽的純化過程 。 ④ 中間體純度的控制方法 液相法：主要指標(biāo)有熔點(diǎn)、比旋度、質(zhì)譜、 TLC（酸性及堿性等多種展開系統(tǒng)）。 須注意的幾個(gè)問題： (1)嚴(yán)格地控制源頭（原材料），包括動(dòng)物的種屬、健康狀況、飼養(yǎng)環(huán)境（封閉飼養(yǎng)）、年齡、采集時(shí)間和采集方法等，并制訂原材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 b. 建議替代研究在工藝研究初期即開始進(jìn)行。 。 5. 工藝的研究要強(qiáng)調(diào)優(yōu)化與放大 強(qiáng)調(diào)： 中試規(guī)模 (1)目的、意義 工藝的優(yōu)化與中試放大是原料藥制備從實(shí)驗(yàn)室階段過渡到工業(yè)化階段不可缺少的環(huán)節(jié)，也是該工藝能否工業(yè)化的關(guān)鍵，同時(shí)對(duì)評(píng)價(jià)工藝路線的可行性、穩(wěn)定性具有重要的意義。 h. 提出整個(gè)合成路線的工藝流程，各個(gè)單元操作的工藝規(guī)程。 新的技術(shù)指導(dǎo)原則 : （ a）單劑量的 10000倍以上； （ b）終產(chǎn)品達(dá)到 公斤級(jí) ； （ c）單元反應(yīng)器體積不小于 20升 。申報(bào)生產(chǎn)時(shí)，合成路線因中間體的來源發(fā)生變化，比原申報(bào)臨床縮短，或結(jié)晶溶劑改變等，均未加以說明，提供研究資料。 二 .化學(xué)藥物制劑研究 的技術(shù)要求 主要內(nèi)容 （一）概述 （二）處方研究的一般原則及評(píng)價(jià)要點(diǎn) （三）制備工藝研究的一般原則及評(píng)價(jià)要點(diǎn) （四）藥品包裝材料（容器）選擇的要求 (五 ) 申報(bào)資料中存在的主要問題 （一）概述 藥物應(yīng)用于臨床必須設(shè)計(jì)處方，加工生產(chǎn)成為適宜于治療或預(yù)防應(yīng)用的形式，稱之為藥物 劑型 。 改劑型研