化學(xué)藥物結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)要求與案例分析王玉成(存儲(chǔ)版)
【正文】 對(duì)映異構(gòu)體 ② 幾何異構(gòu)體（順、反異構(gòu)體） 手性藥物 絕對(duì)構(gòu)型和相對(duì)構(gòu)型 a. 單一對(duì)映體 絕對(duì)構(gòu)型 比旋度測(cè)定 手性柱色譜 (手性 HPLC和 GC) 核磁共振 單晶 X衍射 圓二色譜 旋光光譜 b. 消旋體 有多個(gè)手性中心時(shí)要求確定相對(duì)構(gòu)型 。 常用方法： 粉末 X衍射法 紅外吸收光譜法 熔點(diǎn) 熱分析 光學(xué)顯微鏡 ① 創(chuàng)新藥物 a. 不同結(jié)晶條件下（溶劑、溫度、結(jié)晶速率等）晶型的一致性； b. 不同晶型是否影響藥物活性和毒性等 。6. 不含金屬元素的有機(jī)鹽類(lèi)或復(fù)合物 應(yīng)同時(shí)提供 成鹽前后 的兩套波譜和試驗(yàn)數(shù)據(jù)。 除氧元素外，其余各種元素一般均能準(zhǔn)確測(cè)定其含量。 d. 附測(cè)試報(bào)告單的復(fù)印件。② 主要應(yīng)用 可提供供試品中氫原子數(shù)目、周?chē)瘜W(xué)環(huán)境、相互間關(guān)系、空間排列等信息。 b. 在圖譜復(fù)雜時(shí)，應(yīng)使用質(zhì)子噪聲去偶或偏共振去偶技術(shù)，使圖譜簡(jiǎn)化。解析化合物中存在的結(jié)構(gòu)單元，推測(cè)化合物中各官能團(tuán)、結(jié)構(gòu)單元之間的連接關(guān)系 。當(dāng)用EI法不能出現(xiàn)分子離子峰時(shí)，可試用其它電離源，如 CI， FAB， FI， FD， ESI等。 c. 差熱分析曲線表達(dá)：縱坐標(biāo)為熱流率（dp/dt），橫坐標(biāo)為溫度（ ℃ ）。由于原料藥的結(jié)構(gòu)確證存在很多特殊情況和不斷出現(xiàn)更為先進(jìn)的分析方法 ,在實(shí)際工作中 ,應(yīng)根據(jù)藥物本身的特點(diǎn) ,選擇合適的結(jié)構(gòu)確證方法或手段 ,科學(xué)、合理地將藥物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行嚴(yán)密地闡述 ,而不能機(jī)械地照搬照抄指導(dǎo)原則的方法。 ③ 技術(shù)要求： a. 應(yīng)說(shuō)明使用儀器型號(hào)、參數(shù)設(shè)定值，包括升溫度速度、樣品重量、溫度范圍。 對(duì)含有同位素元素 (如 Cl、 Br等 )的藥物 ,利用同位素簇的豐度比，可推斷藥物中部分元素的種類(lèi)、數(shù)量，乃至分子式、裂解方式等。 HSQC (異核單量子相關(guān)譜 ):用于測(cè)定 1H13C相關(guān)信息，可以直接明確 C、 H之間的連接關(guān)系 。 ② 主要應(yīng)用 : 可提供供試品中碳原子的數(shù)目、所處的不同化學(xué)環(huán)境信息。 儀器型號(hào)與測(cè)試儀器： Nicolet Impact400型紅外分光光度計(jì)儀器測(cè)試：用聚苯乙烯膜儀器的測(cè)定條件測(cè)定條件：樣品測(cè)定用溴化鉀壓片法測(cè)定圖譜：圖 2 附圖 3： 聚苯乙烯膜紅外吸收光譜 。 c. 應(yīng)給出計(jì)算理論值所依據(jù)的分子式，包括結(jié)晶水（或結(jié)晶溶劑 ) 。 如涉及構(gòu)型確證，若母核手性中心構(gòu)型沒(méi)有改變時(shí)，重點(diǎn)在于側(cè)鏈和取代基中新引入手性中心的構(gòu)型確定。 可使用經(jīng)典的提取方法或其它分離技術(shù)，如制備色譜（TLC， HPLC），分離得到主要藥效成分單體，按單體項(xiàng)目要求進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)確證。 多晶型物質(zhì)晶格內(nèi)部分子間力的差異可能引起藥物各種理化性質(zhì)的變化， 主要對(duì)熔點(diǎn)、溶解度及溶出速率、穩(wěn)定性、有效性的影響 。 b. 有詳細(xì)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的化合物： 可對(duì)結(jié)構(gòu)確證研究的內(nèi)容、方法提供線索，并為解析提供參考，但是不能作為結(jié)構(gòu)確證研究的充分證據(jù)，仍需要進(jìn)行較為詳盡的圖譜解析和綜合解析。有對(duì)照品的應(yīng)將測(cè)試品和對(duì)照品同一波譜的數(shù)據(jù)在一個(gè)表中對(duì)比列出。 b. 純度要求 大于 %，雜質(zhì)含量應(yīng)小于 %； 對(duì)于手性藥物，應(yīng)增加對(duì)對(duì)映體、非對(duì)映體純度要求，一般 不低于%。結(jié)晶水 /結(jié)晶溶劑的研究 : 藥物分子通過(guò)氫鍵等和水、有機(jī)溶劑結(jié)合形成水合物 /溶劑化物 ,含有不同數(shù)量結(jié)晶水 /結(jié)晶溶劑的化合物可能具有不同的物理性質(zhì) ,進(jìn)而可能影響藥物的生物利用度 ,因此對(duì)于原料藥應(yīng)明確其所含的結(jié)晶水 /溶劑的情況。對(duì)于多晶型藥物 ,因晶格結(jié)構(gòu)不同 ,某些理化性質(zhì) (如熔點(diǎn)、溶解度、穩(wěn)定性 )可能不同 。 構(gòu) 型： 幾何構(gòu)型 : 雙鍵、環(huán)狀化合物，常用順－反（ cis－ trans）或 Z－ E表示 例：西尼地平 （ 177。 ① 化學(xué)方法：理化分析、元素分析、化學(xué)關(guān)聯(lián)等 ② 物理方法：波譜方法、衍射技術(shù) a. 射頻波、微波與物質(zhì)的相互作用：核磁共振、電子順磁共振等(ESP根據(jù)譜圖中吸收峰的位置、譜線的積分強(qiáng)度、譜線的寬度及超精細(xì)結(jié)構(gòu)等信息可以鑒定自由基和過(guò)濾金屬離子等順磁粒子的結(jié)構(gòu)狀態(tài)，檢測(cè)它們的濃度（可檢測(cè)到 1014摩 /升）。n 按結(jié)構(gòu)特點(diǎn)： 成鹽化合物和非成鹽化合物、手性化合物和非手性化合物、含結(jié)晶水 /溶劑和不含結(jié)晶水 /溶劑等 。 應(yīng)根據(jù)化合物骨架結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)及其復(fù)雜程度、有無(wú)對(duì)照品及參考文獻(xiàn)，合理選用測(cè)試項(xiàng)目。 ) f. 圓二色譜（ CD） g. 其他方法 對(duì)照品法 —— 根據(jù)對(duì)照品的構(gòu)型推定 化學(xué)關(guān)聯(lián)法 —— 利用合成工藝分析 例如， 左旋西替利嗪的構(gòu)型確證： 手性柱色譜定位（與對(duì)照品對(duì)比 )、 比旋度數(shù)據(jù)、光學(xué)純度分析晶型的研究 : 晶型 是化合物一個(gè)重要特性 。 有文獻(xiàn)報(bào)道 : 對(duì)文獻(xiàn)資料進(jìn)行分析，選取能夠準(zhǔn)確反映產(chǎn)品晶型的測(cè)試項(xiàng)目 。 ① 對(duì)測(cè)試樣品和對(duì)照樣品的要求：測(cè)試樣品 : a. 精制方法 測(cè)試樣品要采用和原料藥制備工藝中相同的精制方法、工藝條件進(jìn)行精制；對(duì)于進(jìn)行晶型分析、結(jié)晶水 /結(jié)晶溶劑分析時(shí)尤其需要注意，因?yàn)椴煌木品椒ê凸に嚄l件可能產(chǎn)生不同的晶型、結(jié)晶水 /溶劑。 各項(xiàng)檢測(cè)數(shù)據(jù)應(yīng)按規(guī)定列表說(shuō)明，注明
高考資料相關(guān)推薦
鄂ICP備17016276號(hào)-1