化學(xué)藥物結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)要求與案例分析王玉成(已修改)
2025-01-07 05:25 本頁面
【正文】 化學(xué)藥物結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)要求與案例分析 nn 王玉成n 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所目錄o (一 ) 結(jié)構(gòu)確證研究的一般原則和要求o (二 ) 對不同類別藥品結(jié)構(gòu)確證的要求o (三 ) 對特殊化學(xué)結(jié)構(gòu)藥品結(jié)構(gòu)確證的要求o (四 ) 各項(xiàng)波譜和測試的技術(shù)要求 (案例 ) 1. 結(jié)構(gòu)確證研究的主要對象 2. 結(jié)構(gòu)確證研究的基本方法 3. 結(jié)構(gòu)確證研究的主要內(nèi)容 4. 結(jié)構(gòu)確證研究的一般要求(一 ) 結(jié)構(gòu)確證研究的一般原則和要求1. 結(jié)構(gòu)確證研究的主要對象 經(jīng)化學(xué)全合成或半合成、微生物發(fā)酵以及從動、植物中提取的原料藥 ,包括新藥、進(jìn)口藥和已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品 .n 按來源： 化學(xué)合成、半合成、天然產(chǎn)物中提取、發(fā)酵等 。n 按組分： 單一組分、多組分混合物 。n 按分子量： 小分子化合物、大分子化合物 。n 按結(jié)構(gòu)特點(diǎn)： 成鹽化合物和非成鹽化合物、手性化合物和非手性化合物、含結(jié)晶水 /溶劑和不含結(jié)晶水 /溶劑等 。 ① 化學(xué)方法：理化分析、元素分析、化學(xué)關(guān)聯(lián)等 ② 物理方法：波譜方法、衍射技術(shù) a. 射頻波、微波與物質(zhì)的相互作用：核磁共振、電子順磁共振等(ESP根據(jù)譜圖中吸收峰的位置、譜線的積分強(qiáng)度、譜線的寬度及超精細(xì)結(jié)構(gòu)等信息可以鑒定自由基和過濾金屬離子等順磁粒子的結(jié)構(gòu)狀態(tài)，檢測它們的濃度（可檢測到 1014摩 /升）。 ) b. 紅外、可見、紫外光與物質(zhì)的相互作用：紅外光譜、紫外光譜、拉曼光譜等 c. X－射線與物質(zhì)的相互作用： X－射線衍射等 d. 電子與物質(zhì)的相互作用：質(zhì)譜、電鏡等 e. 其他：熱分析、原子吸收、原子發(fā)射等 ① 骨架（平面）結(jié)構(gòu)： 分子中各原子之間的連接順序和方式 。 ② 構(gòu)型： 分子中各原子之間的空間相對位置 。 ③ 結(jié)晶水 /結(jié)晶溶劑： 與水、有機(jī)溶劑通過氫鍵等結(jié)合 。 ④ 晶型： 分子（或原子）在晶體中的排列方式 。骨架（平面）結(jié)構(gòu) 例：氟嗎西尼骨架（平面）結(jié)構(gòu)的研究方法 : a. 單晶 X－射線衍射 。 b. 常規(guī)方法，如元素分析（或高分辨質(zhì)譜）、 UV、 IR、 NMR（包括二維譜）、 MS等組合 。 應(yīng)根據(jù)化合物骨架結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)及其復(fù)雜程度、有無對照品及參考文獻(xiàn)，合理選用測試項(xiàng)目。 構(gòu) 型： 幾何構(gòu)型 : 雙鍵、環(huán)狀化合物，常用順－反（ cis－ trans）或 Z－ E表示 例：西尼地平 （ 177。） 3（ 2甲氧基乙基） 5[3苯基 2（E） 丙烯基 ]2,6二甲基 4（ 3硝基苯基） 1,4二氫 3,5吡啶二甲酸酯 例：拉米夫定 (2R順式 )4氨基 1(2羥甲基 1， 3氧硫雜環(huán)戊 5基 )1H嘧啶 2酮幾何構(gòu)型的研究 ： 理化性質(zhì)差別明顯 a. 理化常數(shù)，例如熔點(diǎn)等 。 b. 氫譜、碳譜 。 c. 紅外光譜、紫外光譜等 。光學(xué)異構(gòu)：由于分子的不對稱性引起， 常用 D L或 RS表示。 例： 那格列奈 （－）－ N（反 4異丙基環(huán)基甲酰基） D苯丙氨酸 例：前列腺素 E1（ 1R， 2R， 3R） 3羥基 2[（ E） （ 3S） 3羥基 1辛烯基 ]5氧代環(huán)戊烷庚酸光學(xué)異構(gòu)的研究： a. 比旋度測定 b. 手性柱色譜（ HPLC、 GC） c. 核磁共振（ NMR） d. 單晶 X— 射線衍射（ SXRD） e. 旋光光譜（ ORD） (1. 決定化合物之絕對立體構(gòu)造。 2. 決定蛋白質(zhì)2級與 3級構(gòu)造。 ) f. 圓二色譜（ CD） g. 其他方法 對照品法 —— 根據(jù)對照品的構(gòu)型推定 化學(xué)關(guān)聯(lián)法 —— 利用合成工藝分析 例如， 左旋西替利嗪的構(gòu)型確證： 手性柱色譜定位（與對照品對比 )、 比旋度數(shù)據(jù)、光學(xué)純度分析晶型的研究 : 晶型 是化合物一個重要特性 。對于多晶型藥物 ,因晶格結(jié)構(gòu)不同 ,某些理化性質(zhì) (如熔點(diǎn)、溶解度、穩(wěn)定性 )可能不同 。而且在不同條件下 ,同一化合物的各晶型之間可能會發(fā)生相互轉(zhuǎn)化。對于難溶性固體口服制劑 ,其原料藥晶型可能影響藥物的溶解度、穩(wěn)定性、藥代動力學(xué)性質(zhì)進(jìn)而可能影響藥效。所以對于已有文獻(xiàn)報(bào)道的多晶型化合物應(yīng)明確其晶型 ,晶型的一致性 。對于創(chuàng)新藥也應(yīng)注意積累相關(guān)研究資料觀察有無多晶型現(xiàn)象 。晶型的研究 : a. 粉末 X射線衍射法 b. 紅外光譜法、拉曼光譜法 c. 熔點(diǎn)法 d. 熱分析 e. 光學(xué)顯微鏡法 無對照品和文獻(xiàn)報(bào)道： 考察不同結(jié)晶條件下（溶劑、溫度、結(jié)晶速率等）制備樣品的熔點(diǎn)、紅外光譜、粉末 X－射線衍射等 。 有對照品 : 對比自制藥物與已上市藥物的熔點(diǎn)、紅外光譜圖、粉末 X－射線衍射圖譜等 。 有文獻(xiàn)報(bào)道 : 對文獻(xiàn)資料進(jìn)行分析，選取能夠準(zhǔn)確反映產(chǎn)品晶型的測試項(xiàng)目 。結(jié)晶水 /結(jié)晶溶劑的研究 : 藥物分子通過氫鍵等和水、有機(jī)溶劑結(jié)合形成水合物 /溶劑化物 ,含有不同數(shù)量結(jié)晶水 /結(jié)晶溶劑的化合物可能具有不同的物理性質(zhì) ,進(jìn)而可能影響藥物的生物利用度 ,因此對于原料藥應(yīng)明確其所含的結(jié)晶水 /溶劑的情況。結(jié)晶水 /結(jié)晶溶劑的研究 : 、水分檢查 X射線衍射 創(chuàng)新藥： 在干燥失重、水分測定研究的基礎(chǔ)上，通過熱分析、元素分
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