【正文】 研究，研究的過(guò)程中忽視了劑型選擇的合理性、處方設(shè)計(jì)的合理性、工藝放大的可行性以及各部分研究結(jié)果的關(guān)聯(lián)性等，導(dǎo)致最終產(chǎn)品不能有效應(yīng)用于臨床。本部分明確提出藥物的理化性質(zhì)和生物學(xué)性質(zhì)、臨床治療的需要、臨床用藥的順應(yīng)性是劑型選擇中需著重考慮的因素。三、需要說(shuō)明的其他問(wèn)題，二者關(guān)系緊密。3. 作為本指導(dǎo)原則中的獨(dú)立章節(jié)，課題研究組成員結(jié)合國(guó)內(nèi)制劑研發(fā)和生產(chǎn)的實(shí)際狀況，對(duì)制劑工藝的設(shè)計(jì)和研究重點(diǎn)等進(jìn)行了充分的討論。專(zhuān)家組一致認(rèn)為，在目前國(guó)內(nèi)的實(shí)際生產(chǎn)狀況及藥品監(jiān)管體系下，結(jié)合劑型種類(lèi)較多、制備工藝多樣、甚至即便是同種劑型也可能由于藥物的不同、制備工藝的不同而生產(chǎn)規(guī)模不同的特點(diǎn)，很難對(duì)中試規(guī)模做出一個(gè)明確的量的規(guī)定。并說(shuō)明為保證工藝放大的順利實(shí)施，在早期工藝設(shè)計(jì)中就要考慮與工業(yè)化生產(chǎn)的可銜接性、盡量選擇與生產(chǎn)設(shè)備原理一致的實(shí)驗(yàn)設(shè)備，在工藝研究中應(yīng)參考GMP的思路和要求進(jìn)行數(shù)據(jù)積累，為工藝放大和工業(yè)化生產(chǎn)提供依據(jù)。針對(duì)某些制劑可能因臨床研究結(jié)果對(duì)處方和工藝作出相應(yīng)調(diào)整的客觀存在的注冊(cè)現(xiàn)象，本指導(dǎo)原則中注明“某些情況下，制劑處方尚需根據(jù)臨床研究結(jié)果進(jìn)行調(diào)整”，以說(shuō)明制劑研發(fā)不僅是簡(jiǎn)單的體外研究工作，其合理性和可行性宜結(jié)合體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行。本指導(dǎo)原則中，明確提出在某些特殊情況下（如采用新的包裝材料或特定劑型），除穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)需要進(jìn)行的項(xiàng)目外，應(yīng)增加特殊考察項(xiàng)目以研究包材與制劑的適用性。制劑研究的基本內(nèi)容部分簡(jiǎn)要概述了制劑研究中的五項(xiàng)重要內(nèi)容：劑型的選擇、處方研究、制備工藝研究、藥品包裝材料的選擇、質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究，強(qiáng)調(diào)要加強(qiáng)各項(xiàng)研究的綜合分析。從近幾年藥品的注冊(cè)情況可以看出，改劑型研究一直是申報(bào)的熱點(diǎn)，其中又以五類(lèi)新藥（改劑型但不改變給藥途徑）為主。七、質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究制劑研發(fā)與質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究密切相關(guān)。4）對(duì)定量給藥裝置，應(yīng)能保證定量給藥的準(zhǔn)確性和重現(xiàn)性。內(nèi)包裝不僅是藥物的承載體，同時(shí)直接影響藥品質(zhì)量的穩(wěn)定。（三）工藝放大工藝放大是工藝研究的重要內(nèi)容，是實(shí)驗(yàn)室制備技術(shù)向工業(yè)化生產(chǎn)轉(zhuǎn)移的必要階段，是藥品工業(yè)化生產(chǎn)的重要基礎(chǔ)，同時(shí)也是制劑工藝進(jìn)一步完善和優(yōu)化過(guò)程。指標(biāo)的制訂宜根據(jù)劑型及工藝的特點(diǎn)進(jìn)行。制劑工藝通常由多個(gè)關(guān)鍵步驟組成，涉及多種生產(chǎn)設(shè)備，均可能對(duì)制劑生產(chǎn)造成影響。制劑工藝研究可以單獨(dú)進(jìn)行，也可結(jié)合處方研究進(jìn)行。上述研究結(jié)果可為藥品的臨床使用提供依據(jù)。穩(wěn)定性評(píng)價(jià)可考慮選擇二個(gè)以上制劑基本項(xiàng)目考察合格的處方的樣品進(jìn)行影響因素考察。若只是輔料種類(lèi)相同，而用量、規(guī)格、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)不同，仍應(yīng)進(jìn)行處方篩選和優(yōu)化。如片劑處方組成通常為稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑等，對(duì)于難溶性藥物，可考慮使用適量的改善藥物溶出度的輔料。輔料的理化性質(zhì)及用量輔料理化性質(zhì)（包括分子量及其分布、取代度、粘度、性狀、粒度及其分布、流動(dòng)性、水分、pH值等）的變化影響制劑的質(zhì)量，例如，稀釋劑的粒度、密度變化可能對(duì)固體制劑的含量均勻性產(chǎn)生影響，緩釋、控釋制劑中使用的高分子材料的分子量或粘度變化可能對(duì)藥物釋放行為有較顯著的影響。（二）輔料輔料選擇的一般原則輔料是制劑中除主藥外其他物料的總稱(chēng)，是藥物制劑的重要組成部分。生物學(xué)性質(zhì)原料藥生物學(xué)性質(zhì)包括對(duì)生物膜的通透性，在生理環(huán)境下的穩(wěn)定性，原料藥的吸收、分布、代謝、消除等藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，藥物的毒副作用及治療窗等。（一）原料藥 原料藥理化性質(zhì)、生物學(xué)性質(zhì)及相容性等研究結(jié)果，可以為處方設(shè)計(jì)提供依據(jù)。開(kāi)發(fā)緩釋、控釋制劑可以減少給藥次數(shù)，減小波動(dòng)系數(shù)，平穩(wěn)血藥濃度，降低毒副作用，提高患者的順應(yīng)性。劑型的選擇和設(shè)計(jì)著重考慮以下三個(gè)方面：（一）藥物的理化性質(zhì)和生物學(xué)特性藥物的理化性質(zhì)和生物學(xué)特性是劑型選擇的重要依據(jù)。劑型選擇是以對(duì)藥物的理化性質(zhì)、生物學(xué)特性及臨床應(yīng)用需求等綜合分析為基礎(chǔ)的，而這些方面也正是處方及工藝研究中的重要問(wèn)題。制劑研究的基本內(nèi)容一般包括以下方面：（一）劑型的選擇 藥品申請(qǐng)人通過(guò)對(duì)原料藥理化性質(zhì)及生物學(xué)性質(zhì)的考察，根據(jù)臨床治療和應(yīng)用的需要，選擇適宜的劑型。如果劑型選擇不當(dāng)，處方、工藝設(shè)計(jì)不合理，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量會(huì)產(chǎn)生一定的影響，甚至影響到產(chǎn)品的藥效及安全性。由于藥物劑型及生產(chǎn)工藝眾多，且各種新劑型和新工藝也在不斷出現(xiàn)，制劑研究中具體情況差異很大。為保證制劑工業(yè)化生產(chǎn)，必須進(jìn)行工藝放大研究，必要時(shí)對(duì)處方、工藝、設(shè)備等進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。綜上所述，制劑研究是一個(gè)循序漸進(jìn)、不斷完善的過(guò)程，制劑研發(fā)中需注意制劑研究與相關(guān)研究工作的緊密結(jié)合。對(duì)存在明顯肝臟首過(guò)效應(yīng)的藥物，可考慮制成非口服給藥途徑的制劑。一些抗菌藥物在劑型選擇時(shí)應(yīng)考慮到盡量減少耐藥菌的產(chǎn)生，延長(zhǎng)藥物臨床應(yīng)用周期。譬如，藥物的溶解性可能對(duì)制劑性能及分析方法產(chǎn)生影響，是進(jìn)行處方設(shè)計(jì)時(shí)需要考慮的重要理化常數(shù)之一。如藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果提示藥物口服吸收極差，可考慮選擇注射劑等劑型。相容性研究藥物與輔料相容性研究為處方中輔料的選擇提供了有益的信息和參考。了解輔料在上市藥品中的給藥途徑及其合理用量范圍是處方前研究工作的一項(xiàng)重要內(nèi)容，這些信息可以為處方設(shè)計(jì)提供科學(xué)的依據(jù)。經(jīng)制劑基本性能及穩(wěn)定性評(píng)價(jià)初步確定的處方，為后續(xù)相關(guān)體內(nèi)外研究提供了基礎(chǔ)。例如，對(duì)液體制劑的pH值考察，可以設(shè)計(jì)不同pH值的系列處方，考察一定條件下制劑質(zhì)量的變化，以評(píng)價(jià)pH值對(duì)處方質(zhì)量及穩(wěn)定性的影響，初步確定處方的合理pH范圍。該處方制劑還需通過(guò)加速實(shí)驗(yàn)及長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性研究對(duì)處方進(jìn)行評(píng)價(jià)。而對(duì)于緩釋、控釋制劑，經(jīng)皮給藥制劑等，藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果是處方研究的重要依據(jù)。（一）工藝設(shè)計(jì)可根據(jù)劑型的特點(diǎn)，結(jié)合已掌握的藥物理化性質(zhì)和生物學(xué)性質(zhì)，設(shè)計(jì)幾種基本合理的制劑工藝。如對(duì)普通片劑，原料藥和輔料粉碎、混合，濕顆粒的干燥以及