【正文】 研究，研究的過程中忽視了劑型選擇的合理性、處方設計的合理性、工藝放大的可行性以及各部分研究結(jié)果的關(guān)聯(lián)性等，導致最終產(chǎn)品不能有效應用于臨床。本部分明確提出藥物的理化性質(zhì)和生物學性質(zhì)、臨床治療的需要、臨床用藥的順應性是劑型選擇中需著重考慮的因素。三、需要說明的其他問題，二者關(guān)系緊密。3. 作為本指導原則中的獨立章節(jié)，課題研究組成員結(jié)合國內(nèi)制劑研發(fā)和生產(chǎn)的實際狀況，對制劑工藝的設計和研究重點等進行了充分的討論。專家組一致認為，在目前國內(nèi)的實際生產(chǎn)狀況及藥品監(jiān)管體系下，結(jié)合劑型種類較多、制備工藝多樣、甚至即便是同種劑型也可能由于藥物的不同、制備工藝的不同而生產(chǎn)規(guī)模不同的特點，很難對中試規(guī)模做出一個明確的量的規(guī)定。并說明為保證工藝放大的順利實施，在早期工藝設計中就要考慮與工業(yè)化生產(chǎn)的可銜接性、盡量選擇與生產(chǎn)設備原理一致的實驗設備，在工藝研究中應參考GMP的思路和要求進行數(shù)據(jù)積累，為工藝放大和工業(yè)化生產(chǎn)提供依據(jù)。針對某些制劑可能因臨床研究結(jié)果對處方和工藝作出相應調(diào)整的客觀存在的注冊現(xiàn)象，本指導原則中注明“某些情況下，制劑處方尚需根據(jù)臨床研究結(jié)果進行調(diào)整”，以說明制劑研發(fā)不僅是簡單的體外研究工作，其合理性和可行性宜結(jié)合體內(nèi)試驗結(jié)果進行。本指導原則中，明確提出在某些特殊情況下（如采用新的包裝材料或特定劑型），除穩(wěn)定性實驗需要進行的項目外，應增加特殊考察項目以研究包材與制劑的適用性。制劑研究的基本內(nèi)容部分簡要概述了制劑研究中的五項重要內(nèi)容：劑型的選擇、處方研究、制備工藝研究、藥品包裝材料的選擇、質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究，強調(diào)要加強各項研究的綜合分析。從近幾年藥品的注冊情況可以看出，改劑型研究一直是申報的熱點，其中又以五類新藥（改劑型但不改變給藥途徑）為主。七、質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究制劑研發(fā)與質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究密切相關(guān)。4）對定量給藥裝置，應能保證定量給藥的準確性和重現(xiàn)性。內(nèi)包裝不僅是藥物的承載體，同時直接影響藥品質(zhì)量的穩(wěn)定。（三）工藝放大工藝放大是工藝研究的重要內(nèi)容，是實驗室制備技術(shù)向工業(yè)化生產(chǎn)轉(zhuǎn)移的必要階段，是藥品工業(yè)化生產(chǎn)的重要基礎，同時也是制劑工藝進一步完善和優(yōu)化過程。指標的制訂宜根據(jù)劑型及工藝的特點進行。制劑工藝通常由多個關(guān)鍵步驟組成，涉及多種生產(chǎn)設備，均可能對制劑生產(chǎn)造成影響。制劑工藝研究可以單獨進行，也可結(jié)合處方研究進行。上述研究結(jié)果可為藥品的臨床使用提供依據(jù)。穩(wěn)定性評價可考慮選擇二個以上制劑基本項目考察合格的處方的樣品進行影響因素考察。若只是輔料種類相同，而用量、規(guī)格、執(zhí)行標準不同，仍應進行處方篩選和優(yōu)化。如片劑處方組成通常為稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等，對于難溶性藥物，可考慮使用適量的改善藥物溶出度的輔料。輔料的理化性質(zhì)及用量輔料理化性質(zhì)（包括分子量及其分布、取代度、粘度、性狀、粒度及其分布、流動性、水分、pH值等）的變化影響制劑的質(zhì)量，例如，稀釋劑的粒度、密度變化可能對固體制劑的含量均勻性產(chǎn)生影響，緩釋、控釋制劑中使用的高分子材料的分子量或粘度變化可能對藥物釋放行為有較顯著的影響。（二）輔料輔料選擇的一般原則輔料是制劑中除主藥外其他物料的總稱，是藥物制劑的重要組成部分。生物學性質(zhì)原料藥生物學性質(zhì)包括對生物膜的通透性，在生理環(huán)境下的穩(wěn)定性，原料藥的吸收、分布、代謝、消除等藥代動力學性質(zhì)，藥物的毒副作用及治療窗等。（一）原料藥 原料藥理化性質(zhì)、生物學性質(zhì)及相容性等研究結(jié)果，可以為處方設計提供依據(jù)。開發(fā)緩釋、控釋制劑可以減少給藥次數(shù)，減小波動系數(shù)，平穩(wěn)血藥濃度，降低毒副作用，提高患者的順應性。劑型的選擇和設計著重考慮以下三個方面：（一）藥物的理化性質(zhì)和生物學特性藥物的理化性質(zhì)和生物學特性是劑型選擇的重要依據(jù)。劑型選擇是以對藥物的理化性質(zhì)、生物學特性及臨床應用需求等綜合分析為基礎的，而這些方面也正是處方及工藝研究中的重要問題。制劑研究的基本內(nèi)容一般包括以下方面：（一）劑型的選擇 藥品申請人通過對原料藥理化性質(zhì)及生物學性質(zhì)的考察，根據(jù)臨床治療和應用的需要，選擇適宜的劑型。如果劑型選擇不當，處方、工藝設計不合理，對產(chǎn)品質(zhì)量會產(chǎn)生一定的影響，甚至影響到產(chǎn)品的藥效及安全性。由于藥物劑型及生產(chǎn)工藝眾多，且各種新劑型和新工藝也在不斷出現(xiàn)，制劑研究中具體情況差異很大。為保證制劑工業(yè)化生產(chǎn)，必須進行工藝放大研究，必要時對處方、工藝、設備等進行適當?shù)恼{(diào)整。綜上所述，制劑研究是一個循序漸進、不斷完善的過程，制劑研發(fā)中需注意制劑研究與相關(guān)研究工作的緊密結(jié)合。對存在明顯肝臟首過效應的藥物，可考慮制成非口服給藥途徑的制劑。一些抗菌藥物在劑型選擇時應考慮到盡量減少耐藥菌的產(chǎn)生，延長藥物臨床應用周期。譬如，藥物的溶解性可能對制劑性能及分析方法產(chǎn)生影響，是進行處方設計時需要考慮的重要理化常數(shù)之一。如藥代動力學研究結(jié)果提示藥物口服吸收極差，可考慮選擇注射劑等劑型。相容性研究藥物與輔料相容性研究為處方中輔料的選擇提供了有益的信息和參考。了解輔料在上市藥品中的給藥途徑及其合理用量范圍是處方前研究工作的一項重要內(nèi)容，這些信息可以為處方設計提供科學的依據(jù)。經(jīng)制劑基本性能及穩(wěn)定性評價初步確定的處方，為后續(xù)相關(guān)體內(nèi)外研究提供了基礎。例如，對液體制劑的pH值考察，可以設計不同pH值的系列處方，考察一定條件下制劑質(zhì)量的變化，以評價pH值對處方質(zhì)量及穩(wěn)定性的影響，初步確定處方的合理pH范圍。該處方制劑還需通過加速實驗及長期留樣穩(wěn)定性研究對處方進行評價。而對于緩釋、控釋制劑，經(jīng)皮給藥制劑等，藥代動力學研究結(jié)果是處方研究的重要依據(jù)。（一）工藝設計可根據(jù)劑型的特點，結(jié)合已掌握的藥物理化性質(zhì)和生物學性質(zhì)，設計幾種基本合理的制劑工藝。如對普通片劑，原料藥和輔料粉碎、混合，濕顆粒的干燥以及