【正文】 藥的順應(yīng)性?？诜徔蒯屩苿?、透皮給藥制劑、脂質(zhì)體等新劑型申報(bào)量漸增；固體分散技術(shù)、微囊化等新技術(shù)逐步應(yīng)用。 改劑型研究仍是國內(nèi)藥品開發(fā)的熱點(diǎn)。 如：對胃液不穩(wěn)定的藥物，不宜開發(fā)為胃溶制劑，可考慮制成腸溶性制劑或其他 。 例 1: 將不穩(wěn)定藥物由粉針劑改為大輸液。 —增大了生產(chǎn)中的控制難度 ， 如需保持充氮 。 例 2：克拉維酸鉀是 β 內(nèi)酰胺酶的抑制劑 ，與頭孢類抗生素組成復(fù)方制劑 。 因膠囊殼本身含水量就在 ～ %，含水量太低 ， 還會造成囊殼的脆裂 。 例 3 : 對于具有胃刺激性的藥物，未能考慮藥物特點(diǎn)，開發(fā)為普通的胃溶性制劑。 （ 2） 臨床治療的需要 結(jié)合臨床治療需求選擇劑型。 例 1： 鹽酸阿霉素 —傳統(tǒng)制劑為普通注射液，嚴(yán)重甚至不可逆的毒副作用； —新劑型為長循環(huán)脂質(zhì)體，通過被動靶向作用，增強(qiáng)腫瘤部位的吸收，降低藥物毒副作用。 同肌肉注射相比，療效相同，但可避免肌肉注射的疼痛。 結(jié)核病為一慢性感染性疾病 ， 療程長 （ 至少一年 ） ， 而且結(jié)核桿菌極易對任何單藥產(chǎn)生耐藥 。所以氣霧劑這種劑型極易導(dǎo)致結(jié)核桿菌產(chǎn)生耐藥性 ，而且也完全不可能代替口服或注射途徑的全身用藥 。 2023年 8月 27日 批準(zhǔn)該公司環(huán)丙沙星緩釋片（ 1000mg規(guī)格）上市。 設(shè)計(jì)思路 —— 為保證產(chǎn)品在較短時(shí)間內(nèi)達(dá)到較高血藥濃度，又維持較長時(shí)間的藥效，制劑由兩部分組成，一部分為 速釋 部分，一部分為 緩釋 部分。 CiproXR給藥后以原型排泄到尿中的總量相同，與普通片每日二次給藥相當(dāng)。 正是這些獨(dú)特的處方設(shè)計(jì)、 PK/PD 研究數(shù)據(jù)以及 III期臨床研究的結(jié)果支持了單純性尿路感染的適應(yīng)證， CiproXR500mg可在不降低療效的前提下減少每日給藥次數(shù)。 如 : 緩控釋制劑 ——可以減少給藥次數(shù)，平穩(wěn)血藥濃度，減小毒副作用。 例 1：將司帕沙星作成滴眼劑 。 為此 FDA已向醫(yī)生發(fā)出警告 ， 并在說明書中注明本品限用于： （ a） 院外獲得性肺炎感染； （ b） 慢性支氣管炎急性發(fā)作 。 鑒于以上原因 ， 該品作成滴眼劑局部使用 ， 安全性是無法保證的 。 (4)其他因素 :制劑工業(yè)化生產(chǎn)的可行性、難易性，生產(chǎn)成本等 例 1: 某藥物其水溶液會同常規(guī)的玻璃瓶發(fā)生相互作用，故早期開發(fā)為注射用粉針。 效益：省去了凍干步驟，大大降低生產(chǎn)成本。 在制劑中具有賦形、充當(dāng)載體、提高穩(wěn)定性、增溶、助溶、緩控釋等重要的功能。 (1)主藥與輔料的相容性要進(jìn)行研究 輔料應(yīng)為“ 惰性物質(zhì) ”，性質(zhì)穩(wěn)定，不與主藥發(fā)生反應(yīng)；無生理活性；不影響主藥含量測定；對藥物的溶出和吸收無不良影響。 可通過前期的調(diào)研，了解輔料與輔料之間，輔料與藥物之間相互作用的情況，以避免處方設(shè)計(jì)時(shí)選擇存在不良相互作用的輔料。 例 1: 四環(huán)素用磷酸氫二鈣作輔料 ， 生成難以吸收的鈣 四環(huán)素配合物 ， 降低生物利用度； 例 2: 地氯雷他定含有叔胺基 ， 顯弱堿性 ， 與偏酸性輔料 （ 如：檸檬酸 、 乳糖 、 硬脂酸 、 聚維酮 、 交聯(lián)聚維酮 、 苯甲酸鈉等 ） 之間存在相互作用 ， 在高溫 、高濕條件下 ， 容易降解 、 變色； 例 3: 阿昔洛韋從小針改為葡萄糖大輸液時(shí) ， 分子中的氨基與葡萄糖的醛基 ， 在高溫條件下發(fā)生縮合反應(yīng) ， 縮合物會促使葡萄糖向 5－羥甲基糠醛轉(zhuǎn)化 ，增加了降解產(chǎn)物的發(fā)生率 。必要時(shí)，可用原料藥和輔料分別作平行對照實(shí)驗(yàn)，以判斷是原料藥本身的變化還是輔料的影響。 DTA（差示熱分析法） 如：頭孢環(huán)己烯胺 → 粉針劑 ① N甲基葡胺 ②三羥甲基氨基甲烷 ③磷酸鈉 ④無水碳酸鈉 DTA試驗(yàn)結(jié)果：頭孢環(huán)己烯胺只能與無水碳酸鈉配伍（二者混合的 DTA曲線有頭孢環(huán)己烯胺的特征放熱峰）。結(jié)果表明，苯唑青霉素鈉不能與硬脂酸、硬脂酸鎂配伍，可與玉米淀粉、滑石粉配合使用。 用于二氫吡啶類鈣通道阻滯劑類藥物處方中作崩解劑，加速藥物的溶出，使達(dá)峰時(shí)間、濃度增高，加重這類藥物的不良反應(yīng)。 例如：稀釋劑的粒度、密度變化可能對固體制劑的含量均勻性、體外溶出速率產(chǎn)生影響。 對于緩、控釋制劑中使用的高分子材料，其分子量、黏度的變化可能對藥物的釋放行為有較顯著的影響。 a. 原則上制劑中所使用的輔料應(yīng)為國家主管部門（ SFDA以及原衛(wèi)生行政部門）批準(zhǔn)生產(chǎn)或進(jìn)口的藥用輔料。 (a) 申報(bào)單位使用國外公司生產(chǎn)，并且已經(jīng)在國外上市藥品中使用，但尚未按藥用輔料正式批準(zhǔn)進(jìn)口的輔料，若 僅供自己申報(bào)的制劑品種使用 ，在申請臨床研究時(shí)可暫不要求提供《進(jìn)口藥品注冊證》及口岸藥檢所檢驗(yàn)報(bào)告，但申報(bào)單位須提供該輔料的國外藥用依據(jù)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（原生產(chǎn)廠家標(biāo)準(zhǔn)或國外藥典標(biāo)準(zhǔn)）及申報(bào)單位的自檢報(bào)告。 (b)對于制劑中常用、已收載于國外藥典，但國內(nèi)尚未批準(zhǔn)的國產(chǎn)輔料，藥物制劑中若需使用，申報(bào)單位 可參照國外藥典標(biāo)準(zhǔn)制訂其內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) ，并在充分考慮安全性問題的前提下，可用于臨床前研究及臨床樣品的制備。 (c)一些輔料已在上市制劑中使用，但在現(xiàn)行各國藥典和國內(nèi)藥用標(biāo)準(zhǔn)中均未收載，國內(nèi)也無正式批準(zhǔn)的藥用規(guī)格產(chǎn)品。但在制劑被批準(zhǔn)生產(chǎn)前所用輔料應(yīng)獲得注冊批準(zhǔn)。外用制劑中使用的輔料，若暫無藥用規(guī)格產(chǎn)品，在充分考慮安全性的前提下，可使用符合 國家化妝品標(biāo)準(zhǔn) 要求的輔料。對這些劑型所用輔料制訂的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，建議經(jīng)省級藥檢所復(fù)核。 為保證輔料的質(zhì)量穩(wěn)定，選擇適宜的供貨來源 。 對某些不常用的輔料，或輔料用量過大，超出常規(guī)用量且無文獻(xiàn)支持的，需進(jìn)行必要的藥理毒理試驗(yàn)，以驗(yàn)證這些輔料在所選用量下的安全性。 對 具有一定藥理活性的輔料， 如：抗氧劑 L半胱氨酸（參與細(xì)胞的還原過程和肝臟內(nèi)磷脂的代謝）； 穩(wěn)定劑枸櫞酸（具有抗凝血作用） 應(yīng) 明確其不顯示藥理活性的量 ，其用量應(yīng)控制在該量之下。 FDA輔料數(shù)據(jù)庫 : 27個(gè)靜脈注射小針中 EDTA 2Na的參考用量為 %， 2個(gè)靜脈注射小針中 EDTA 2Na （無水物）參考用量為 %， 20個(gè)靜脈輸注用產(chǎn)品中 EDTA 2Na參考用量為 %。 制劑基本性能評價(jià) 考察評價(jià)指標(biāo) 穩(wěn)定性評價(jià) 適當(dāng)?shù)膭游矬w內(nèi)實(shí)驗(yàn) 如：粒徑及粒徑分布是脂質(zhì)體制劑處方篩選的重要指標(biāo)。 （三）制劑工藝研究的一般原則及 評價(jià)要點(diǎn) 1. 制備工藝的選擇 2. 工藝參數(shù)的確定 3. 工藝的驗(yàn)證 1. 制備工藝的選擇 在選擇適宜劑型的基礎(chǔ)上，綜合考慮劑型的特點(diǎn)、藥物及輔料的理化性質(zhì)、擬達(dá)到的質(zhì)量指標(biāo)等因素，選擇制備工藝。通過對所選劑型常用制備工藝的分析，并結(jié)合藥物的特點(diǎn)，選擇適宜的制備工藝。 制備工藝的設(shè)計(jì)和選擇應(yīng)充分考慮工藝放大過程中的可延續(xù)性。 最好經(jīng)過微粉化，或者將難溶性藥物與親水性輔料共研磨，能增加粉末粒子表面的濕潤性，也可促進(jìn)藥物溶出。 如具有多晶型現(xiàn)象的藥物，且晶型影響藥物的穩(wěn)定性和 /或生物利用度，制備工藝應(yīng)注意避免引起藥物晶型的改變。 例：抗結(jié)核藥三聯(lián)復(fù)方制劑中 ， 利福平存在多晶型現(xiàn)象 ， 而不同的晶型其熔點(diǎn) ， 穩(wěn)定性及生物利用度也不同 。 （ 3）擬達(dá)到的質(zhì)量指標(biāo) 擬達(dá)到的質(zhì)量指標(biāo)也是工藝選擇中需考慮的重要因素。但若需制成零級釋藥制劑，則采用骨架片工藝較難達(dá)到要求，而滲透泵技術(shù)在此方面有較大優(yōu)勢。 常見的工藝參數(shù) ? 藥物粉碎的具體方法，粒度要求； ? 藥物與輔料的混合方法，采用的設(shè)備、混合時(shí)間； ? 片劑濕法制粒時(shí)黏合劑的加入量及加入方法； ? 濕顆粒的干燥溫度及時(shí)間； ? 片劑壓片壓力； ? 包衣操作溫度、包衣液霧化壓力、噴液方式及速度、干燥溫度及時(shí)間 ； ? 注射劑的滅菌溫度及時(shí)間； 試驗(yàn)研究過程中應(yīng)注意考察工藝各環(huán)節(jié)對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，并確定制備工藝的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。 例 1： 某緩釋制劑以乙基纖維素的醇溶液為黏合劑，該黏合劑的 加入量、攪拌時(shí)間、周圍環(huán)境的溫度 及 通風(fēng)情況 對成品的釋放度有明顯影響； 例 2：口腔崩解片，壓片的 壓力 對制劑的崩解速度有顯著影響。尤其應(yīng)關(guān)注所用工藝是否適合工業(yè)化生產(chǎn)，如放大生產(chǎn)后所用工藝是否可生產(chǎn)出合格產(chǎn)品，工藝是否穩(wěn)定，是否可控等 。 研究重點(diǎn) : 確定影響制劑生產(chǎn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)和因素，并建立生產(chǎn)過程的控制指標(biāo)和工藝參數(shù)。 制劑基本評價(jià)項(xiàng)目 片劑 : 外觀、硬度、脆碎度、崩解時(shí)限、溶出度或釋放度、有關(guān)物質(zhì)、含量、顆粒流動性（休止角） 含量均勻度（小劑量片劑） 膠囊劑 : 外觀、內(nèi)容物的流動性（休止角）、溶出度或釋放度、含量均勻度（小劑量膠囊）、有關(guān)物質(zhì)、含量 顆粒劑 : 性狀、粒度、溶出度、有關(guān)物質(zhì)、含量、溶化性、干燥失重 注射劑 : 外觀、色澤、澄明度、 pH、含量、有關(guān)物質(zhì)、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原、不溶性微粒 滴眼劑 : 溶液型 ：性狀、可見異物、 pH、滲透壓、含量、有關(guān)物質(zhì) 混懸型 ：性狀、沉降體積比、粒度、滲透壓、再分散性（多劑量產(chǎn)品）、 pH、有關(guān)物質(zhì)、含量 軟膏劑、乳膏劑 : 性狀、粒度（混懸型）、粘度、有關(guān)物質(zhì)、 含量 口服溶液劑、口服混懸劑、口服乳劑 : 溶液型 ：性狀、色澤、澄清度、 pH、有關(guān)物質(zhì)、含量 混懸型 ：性狀、沉降體積比、 pH、再分散性（多劑量產(chǎn)品）、干燥失重（干混懸劑） 乳劑型 ：性狀、有關(guān)物質(zhì)、含量、含量均勻度 貼劑 : 性狀、剝脫力、粘附力、透皮速率、釋放度、有關(guān)物 質(zhì)、含量 凝膠劑 : 性狀、 pH、粒度（混懸型）、含量、有關(guān)物質(zhì)、含量 栓劑 : 外觀、融變時(shí)限、溶出度或釋放度、含量、有關(guān)物質(zhì) 例 :脂質(zhì)體制備工藝的參數(shù)確定及驗(yàn)證 ? 工藝 ： 脂質(zhì)溶液 +緩沖液混合 → 擠壓通過濾膜 → 超濾除溶劑→ 調(diào)節(jié)體積 ， 除菌過濾 → 脂質(zhì)體 ? 工藝參數(shù) ： ? 溶劑配比及溶解方法 ? 混合泵流速 、 混合比率 、 濾膜張數(shù) 、 濾膜孔徑對脂質(zhì)體粒徑的影響 ? 擠壓器個(gè)數(shù)對系統(tǒng)壓力的影響 ? 循環(huán)泵的轉(zhuǎn)速 、 柱壓對超濾速度的影響 ? 洗液體積對溶劑殘留的影響 (2) 放大生產(chǎn)對工藝的驗(yàn)證 實(shí)驗(yàn)室制備技術(shù)向工業(yè)化生產(chǎn)轉(zhuǎn)移的必要階段 。 制劑工藝進(jìn)一步完善和優(yōu)化的途徑 。 ? 研究重點(diǎn) 確定適合工業(yè)化生產(chǎn)的設(shè)備和生產(chǎn)方法 。 ? 研究中注意事項(xiàng)： 對數(shù)據(jù)的詳實(shí)記錄和積累 。 美 FDA關(guān)于藥物脂質(zhì)體的 技術(shù)指導(dǎo)原則 藥物脂質(zhì)體制劑對制劑生產(chǎn)條件的變化是敏感的，包括制劑的生產(chǎn)規(guī)模的改變。如果工藝的關(guān)鍵參數(shù)發(fā)生改變（如規(guī)模、剪切力、溫度等），則對改變工藝后生產(chǎn)的脂質(zhì)體制劑應(yīng)重新進(jìn)行藥學(xué)方面的研究，甚至可能會要求進(jìn)行體內(nèi)的研究。 （四）藥品包裝材料（容器）選擇 的要求 內(nèi)包裝－藥物的承載體，同時(shí)直接影響藥品質(zhì)量的穩(wěn)定。 內(nèi)包裝選擇應(yīng)考慮的因素： （ 1） 有助于保證制劑質(zhì)量在一定時(shí)間內(nèi)保持穩(wěn)定。 (2) 和制劑應(yīng)有良好的相容性，不與制劑發(fā)生不良相互作