【正文】 和 γ 三種晶型 ， 其中 α 和 γ 兩種晶型溶解度 /速率不 同 ， 而 β 晶型不穩(wěn)定易轉(zhuǎn)為 α 和 γ 晶 型 ， α 晶型毒性大于 γ 晶型 ， 故選 γ 晶型做藥用 。（中國藥 典尚未規(guī)定） 注意： 幻燈片 （續(xù) 1） ⑶ 甲苯咪唑在 A、 B、 C三種晶型中 ， C型為有效型 ， A型為無效型 ， B型尚未證明 ， 不同晶型可相互轉(zhuǎn) 化 ， IR、 粉末 、 X射線衍射圖及熱分析圖均有明 顯的差異 ， 國內(nèi)產(chǎn)品為 C晶型 ， 但其中存在混晶 ， 主要為 A晶型 。 檢查項中關(guān)鍵問題之三：晶型檢查 幻燈片 （續(xù) 2） 無文獻報導(dǎo) ， 若為難溶性口服固體制劑或混懸液 等 ， 應(yīng)在工藝及質(zhì)控上保證自制品晶型一致性 ， 據(jù)臨床研究結(jié)果 ， 評價該晶型是否可行 。 均一液體制劑用原料藥可不檢查晶型 。 試驗：轉(zhuǎn)籃法 、 漿法 、 小杯法 （ 小規(guī)格 ，一杯中置 1片 ） 溫度： 37℃ 177。 幻燈片 取同一批樣品測定 6片的溶出 /釋放曲線 ， 以 考察溶出 /釋放的均一性 。 如是仿制藥 ， 應(yīng)與被仿制制劑進行溶出 /釋放 均一性試驗 ， 并比較每個時間點的溶出度數(shù) 據(jù)和 RSD值 ， 必要時應(yīng)在不同 PH值介質(zhì)中比較 。 檢查項中關(guān)鍵問題之四： 溶出度檢查 幻燈片 檢查項中關(guān)鍵問題之四： 溶出度檢查 幻燈片 (續(xù) 1) 釋放度 (緩控釋制劑 ):時間點和釋放度范圍的選擇應(yīng)能 反映制劑的釋放速度和程度特征 ， 釋藥全過程的時間不應(yīng)低于給藥 的間隔時間 ， 且累積釋放率要求 達到 90%以上 ， 必要時可根據(jù)生物 利用度研究中體內(nèi)外相關(guān)性研究 結(jié)果在申報生產(chǎn)時做適當(dāng)修改 。 腸溶制劑：胃酸中釋放小于 10%， PH值 沖液 （ 或 ， 結(jié)腸 定位制劑 ） 中大部分或全部溶出 。 檢查項中關(guān)鍵問題之四： 溶出度檢查 幻燈片 (續(xù) 2) 含量測定 首選容量分析法：供試品符合滴定精度要求 滴定終點明確 空白試驗校正 盡量采用中國藥典收載試劑 、 試液等 . 紫外分光度對照品法：特征吸收波長明確 ， E值＞ 100， 對照品嚴格標準 。 幻燈片 10 質(zhì)量標準的制訂 質(zhì)量標準是經(jīng)質(zhì)量研究后 ， 藥學(xué)系統(tǒng)評價基礎(chǔ)上的高度概括 ， 是新藥研究的一顆閃亮結(jié)晶 。 限度的確定 ， 在保證安全 、 有效的前提下 ， 結(jié)合實際 ， 寬嚴適度 ， 保證藥品在生產(chǎn) 、 流 通 、 使用中所必須達到的基本要求 。 對于采用市售口服或局部用的原料藥研究注射劑和 眼用制劑 ， 均應(yīng)考慮將該原料藥標準提高 （ 增設(shè)雜 質(zhì)檢測項目 ， 如：有機溶劑 ， 提高雜質(zhì)限度 ） 并提 供精制方法 ， 供注射用原料藥標準應(yīng)附在制劑標準 之后 。 幻燈片 質(zhì)量標準的起草說明 起草說明是質(zhì)量標準的注釋； 密切結(jié)合質(zhì)量研究的結(jié)果； 結(jié)合生產(chǎn)樣品的實測情況； 穩(wěn)定性考察結(jié)果 。 質(zhì)量標準三期的側(cè)重點： 一期 保證安全 二期 保證安全 、 有效 三期 安全有效 （ 穩(wěn)定 、 可控 ） 幻燈片 穩(wěn)定性研究 目的：原料藥和制劑在溫度 、 濕度 、 光照等的 影響條件下 ， 隨時間變化的規(guī)律 ， 為藥 品的生產(chǎn) 、 包裝 、 貯存 、 運輸條件提供 依據(jù) ， 同時確定藥品的有效期 。 5%RH → 75177。 500LX 超常條件 6個月 40177。 5%RH → 30177。 5%RH → 25177。 10%RH 正 常 條 件 12個月以上 25177。 10%RH → 6177。 當(dāng)劑型在接近或超過 40℃ 時 ， 本身即被破壞 ， 如栓 劑 。 2℃ /60177。 2%RH。 申報臨床研究時 ， 加速及長期試驗應(yīng)有 6個月的試驗結(jié) 果 ， 申報生產(chǎn)時 ， 長期試驗應(yīng)有 12個月的試驗結(jié)果 。 微生物穩(wěn)定性：由細菌 、 霉菌等微生物使藥品 變質(zhì)而引起穩(wěn)定性改變 ， 霉變 ， 腐敗變質(zhì) （ 滅菌工藝不當(dāng) ， 防 腐 /抑菌劑不合適 ） 幻燈片 化學(xué)穩(wěn)定性：氧化、水解、光解未除盡殘留溶劑作 用（如醇類溶劑與羧酸類藥物發(fā)生酯 化反應(yīng)） 穩(wěn)定性試驗的考察項目應(yīng)以該品的質(zhì)量研究中考察 的項目為基礎(chǔ)，針對各品種性質(zhì)特點而設(shè)立，既全面又 有針對性，如：小規(guī)格制劑的含量均一性可不考察，乳 膏分層及均勻性應(yīng)考察，藥物及輔料溶解性較差，應(yīng)考 察低溫時性狀的變化及如何解決的方法。 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的測定方法應(yīng)與質(zhì)量研究中（質(zhì)量標準 中）確定的方法一致，如：質(zhì)量研究中有關(guān)物質(zhì)檢查為 HPLC自身對照法，而穩(wěn)定性研究中，則用面積歸一化法， 那么需要二者相關(guān)性考察的依據(jù)，若結(jié)果相關(guān)（相當(dāng)）， 則可采用簡便的面積歸一化法。 圖譜上應(yīng)有峰面積積分數(shù) 據(jù) 。 注意積極分析試驗結(jié)果 ， 如：有關(guān)物質(zhì)與含量不吻合 ， 是方法問題還是雜質(zhì)溶解性發(fā)生變化 ， 是否與雜質(zhì)特性有關(guān) ？ 如：雙氯芬酸二乙胺 60℃ 時 ，含量下降 10%， 有關(guān)物質(zhì)不變 ， 經(jīng)分析所采用的 TLC法不合理 ， 操作中二乙胺不斷揮發(fā) ， 建議采用 HPLC法 。 穩(wěn)定性試驗結(jié)果與結(jié)論 幻燈片 （續(xù)） 參考書目 現(xiàn)行版中國藥典 、 USP、 BP、 EP、 JP 國家藥品標準工作手冊 化學(xué)藥品原料藥制備工藝指導(dǎo)原則 化學(xué)藥品結(jié)構(gòu)確證研究指導(dǎo)原則 化學(xué)藥品原料藥質(zhì)量研究和質(zhì)量標準指導(dǎo)原則 化學(xué)藥品制劑處方和制備工藝研究指導(dǎo)原則 化學(xué)藥品制劑質(zhì)量研究和質(zhì)量標準制定指導(dǎo)原則 化學(xué)藥品穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則 溶出 （ 釋放 ） 度試驗指導(dǎo)原則 ICH有關(guān)質(zhì)量研究的要求 幻燈片 13 謝謝大家！！ 謝謝觀看 /歡迎下載 BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAIT