【正文】 本品有關(guān)物質(zhì)檢查的主峰出峰時(shí)間提前，可能導(dǎo)致光降解產(chǎn)物峰與主峰不能有效別離。 ? 需要進(jìn)一步加強(qiáng)有關(guān)物質(zhì)檢查研究的深入性 、 系統(tǒng)性 ? 重視有關(guān)物質(zhì)檢查研究 ， 要切實(shí)做到 “ 由研究到標(biāo)準(zhǔn) 〞 ， 而不是 “ 依標(biāo)準(zhǔn)做研究 〞 ? 重視方法的優(yōu)選 、 比較研究 ， 重視方法的驗(yàn)證研究 ， 即使是采用藥典等收載的公認(rèn)方法 ， 也應(yīng)進(jìn)行適用性驗(yàn)證 ， 切實(shí)保證方法的可行性 ? 重視試驗(yàn)操作的標(biāo)準(zhǔn)性和試驗(yàn)過(guò)程的有效控制 ， 切實(shí)保證結(jié)果的可靠性 ? 重視有關(guān)物質(zhì)檢查限度確定的平安性依據(jù) ， 切實(shí)保證藥品的質(zhì)量和平安性 69 第六十九頁(yè)，共七十三頁(yè)。 案例分析 15：間苯三酚注射液 ?加速試驗(yàn)和室溫留樣試驗(yàn)條件下有關(guān)物質(zhì)均呈明顯上升趨勢(shì) ?藥品中的單個(gè)雜質(zhì)到達(dá) 2％ ?本品和市售品的雜質(zhì)比照研究結(jié)果顯示二者的雜質(zhì)種類(lèi)不同 64 第六十四頁(yè)，共七十三頁(yè)。 案例分析 13：注射用呋布西林鈉 ?國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)抗生素第一冊(cè) 〔 89年 〕 ? 除吸碘物外未對(duì)其他有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行控制 ， 含量測(cè)定采用酸堿滴定法 C H C ON HC ON H C ON HO NSC H 3C H 3C O O N aO60 第六十頁(yè)，共七十三頁(yè)。 比照研究是論證雜質(zhì)平安性的“捷徑〞 采用相同的經(jīng)充分驗(yàn)證的分析方法對(duì)研制產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品進(jìn)行雜質(zhì)比照考察，如研制產(chǎn)品中的雜質(zhì)均出現(xiàn)在上市產(chǎn)品中，且各雜質(zhì)含量不高于上市產(chǎn)品，可以認(rèn)為雜質(zhì)平安性得到論證。如果該標(biāo)準(zhǔn)中未規(guī)定雜質(zhì)的限度，應(yīng)與上市同品種藥品進(jìn)行全面的質(zhì)量比照研究，分析其雜質(zhì)的種類(lèi)與含量，根據(jù)研究的結(jié)果，以及穩(wěn)定性考察的結(jié)果，決定是否需要在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行控制。 ? 47 第四十七頁(yè)，共七十三頁(yè)。 －－ 中國(guó)藥典 2024年版 44 第四十四頁(yè)，共七十三頁(yè)。 ? 國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)： HPLC－自身對(duì)照法 ， C18柱 ， 甲醇－水〔 10： 90〕 ， 250nm ? 歐洲藥典： 〔 1〕 雜質(zhì) A， 205nm； 〔 2〕 雜質(zhì) B， 215nm；〔 3〕 雜質(zhì) C和其他雜質(zhì) ， 210nm ? 應(yīng)注意分析兩種方法的優(yōu)缺點(diǎn) ?應(yīng)注意驗(yàn)證所用方法是否可以有效檢出能看出雜質(zhì) A、 B、 C、 E以及其他可能存在的工藝雜質(zhì) 案例分析 8：奧沙利鉑 38 第三十八頁(yè)，共七十三頁(yè)。 問(wèn)題三：未進(jìn)行充分的驗(yàn)證研究， 提供的研究資料不能證明方法的可行性 33 第三十三頁(yè)，共七十三頁(yè)。 ? 認(rèn)識(shí)和行動(dòng) ? 國(guó)家局 2024年以國(guó)食藥監(jiān)辦 [2024]334號(hào)文公布了阿奇霉素大容量注射液的修訂標(biāo)準(zhǔn)〔批件號(hào)：XGB202400 XGB2024009〕，采用 HPLC－ UV法檢測(cè)，控制最大雜質(zhì) ≤％，其他任一雜質(zhì) ≤％，總雜質(zhì) ≤％； ? 考慮到 TLC法的靈敏度和專(zhuān)屬性較差，建議采用 HPLC法進(jìn)行阿奇霉素及其制劑的有關(guān)物質(zhì)檢查；同時(shí)，阿奇霉素中可能存在的雜質(zhì)較多，雜質(zhì)控制難度大，在對(duì)原料藥中的工藝雜質(zhì)和降解產(chǎn)物嚴(yán)格控制的前提下，制劑可采用經(jīng)驗(yàn)證的方法重點(diǎn)控制制劑生產(chǎn)和貯存過(guò)程中可能產(chǎn)生的降解雜質(zhì)例如 N去甲基阿奇霉素、 N氧化物阿奇霉素等。 應(yīng)優(yōu)先選擇專(zhuān)屬性 、 靈敏度更好的方法 新的分析技術(shù)在不斷出現(xiàn) ， 現(xiàn)有技術(shù)在不斷改進(jìn) ， 當(dāng)認(rèn)為這些新技術(shù)能提供更進(jìn)一步的質(zhì)量保證或經(jīng)過(guò)證明其合理性 ， 就應(yīng)予以采用 。 案例分析 1：布洛芬緩釋膠囊 ?CP：原料藥采用 TLC法 ， 制劑均未規(guī)定有關(guān)物質(zhì)檢查 ?USP、 BP：原料藥 、 片劑 、 口服混懸液均采用HPLC法檢查有關(guān)物質(zhì) 〔 USP制劑 、 BP口服混懸液主要針對(duì) 4isobutylacetophenone〕 未進(jìn)行有關(guān) 物質(zhì)研究？ ? 19 第十九頁(yè)，共七十三頁(yè)。 ?化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原那么 ? 雜質(zhì)研究是藥品研發(fā)的一項(xiàng)重要內(nèi)容。 毒理研究 雜質(zhì) 控制 限度確定 數(shù)據(jù)積累和分析 臨床試驗(yàn) 分析方法的建立與驗(yàn)證 雜質(zhì)研究的金字塔 8 第八頁(yè)，共七十三頁(yè)。 主要內(nèi)容 一、前言 二、有關(guān)物質(zhì)檢查研究的根本要求 三、審評(píng)中發(fā)現(xiàn)的主要問(wèn)題 四、小結(jié) 2 第二頁(yè)，共七十三頁(yè)。 二、有關(guān)物質(zhì)檢查研究的 根本要求 5 第五頁(yè)，共七十三頁(yè)。 三、審評(píng)中發(fā)現(xiàn)的主要問(wèn)題 〔案例分析〕 13 第十三頁(yè)，共七十三頁(yè)。 手性化合物在生產(chǎn)或貯存過(guò)程中可能產(chǎn)生的異構(gòu)體 ， 頭孢類(lèi)抗生素在生產(chǎn)或貯存過(guò)程可能發(fā)生聚合而產(chǎn)生的多聚物等也應(yīng)參照雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原那么的要求進(jìn)行相應(yīng)研究 。 應(yīng)根據(jù)藥物及雜質(zhì)的理化性質(zhì)、化學(xué)結(jié)構(gòu)、雜質(zhì)的控制要求等確定適宜的檢測(cè)方法。 案例分析 5：阿奇霉素 27 第二十七頁(yè)，共七十三頁(yè)。 ? 研究情況：制劑在酸 、 堿 、 氧化等條件下加熱回流 20至 40分鐘 ， 未見(jiàn)降解產(chǎn)物斑點(diǎn)；原料藥在酸 、 堿 、 氧化等條件下灼燒 20至 30分鐘 ， 出現(xiàn)明顯雜質(zhì)斑點(diǎn) ， 能夠和主斑點(diǎn)較好別離 。 應(yīng)進(jìn)行全面 、 充分的方法學(xué)驗(yàn)證 原料藥專(zhuān)屬性：中間體 、 粗品的別離度考察 ，破壞試驗(yàn)等 制劑專(zhuān)屬性：制劑的破壞試驗(yàn) ， 輔料干擾試驗(yàn) ， 原料藥的破壞試驗(yàn) 〔 必要時(shí) 〕 等 如能獲得雜質(zhì) ， 采用雜質(zhì)參加試驗(yàn)考察專(zhuān)屬性；不能獲得雜質(zhì)時(shí) ， 峰純度檢查是驗(yàn)證專(zhuān)屬性的重要方法 輔料 /溶劑干擾：計(jì)算時(shí)如需扣除輔料 /溶劑峰 ，