【正文】 化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求及分析 注冊分類： 幻燈片 1 ： （ 1）通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑； （ 2）天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑； （ 3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑； （ 4）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物； （ 5）新的復(fù)方制劑； （ 6）已在國內(nèi)上市銷售的制劑增加國內(nèi)外均未批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。 。 ： （ 1）已在國外上市銷售的制劑及其原料藥，和 /或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑； （ 2）已在國外上市銷售的復(fù)方制劑，和 /或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑； （ 3）改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑； （ 4）國內(nèi)上市銷售的制劑增加已在國外批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。 、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。 ，但不改變給藥途徑的制劑。 。 注冊分類及申報(bào)資料項(xiàng)目要求 資料分類 資料 項(xiàng)目 注冊分類及資料項(xiàng)目 1 2 3 4 5 6 綜述資料 １ —— ６ + + + + + + 藥 學(xué) 研 究 資 料 7 + + + + + + 8 + *5 + + *5 *5 9 + + + + + 10 + + + + + + 119 + + + + + + 12 + + + + + + 15 + + + + + + 藥理毒理研究資料 1627 臨床研究資 料 28—— 32 + + + + + △ 幻燈片 *5的要求 ? 國產(chǎn)原料藥： 原料藥生產(chǎn)企業(yè)的 《 營業(yè)執(zhí)照 》 ； 《 藥品生產(chǎn)許可證 》 ； 《 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 》 認(rèn)證證書； 銷售發(fā)票； 檢驗(yàn)報(bào)告書； 藥品標(biāo)準(zhǔn)等 。 進(jìn)口原料藥： 《 進(jìn)口藥品注冊證 》 或者 《 醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證 》 ； 口岸藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)報(bào)告書； 藥品標(biāo)準(zhǔn)等 。 幻燈片 8 原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料；制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料 。 9 確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組份的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料； 10 質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料； ， 并提供標(biāo)準(zhǔn)品或者對照品 。 14 藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料 。 。 幻燈片 2 藥化相關(guān)研究資料 原料藥生產(chǎn)工藝 工藝路線有依據(jù)； 操作步驟要具體； 注意對中試工藝的研究 。 幻燈片 3 工藝路線有依據(jù) 創(chuàng)制的：說明設(shè)計(jì)的依據(jù)和原理； 仿制的：提供幾種不同的文獻(xiàn)路線； 分析比較各路線的優(yōu)缺點(diǎn)； 說明不采用路線的原因； 詳述采用路線的理由 。 注意：有無改進(jìn) ， 如有改進(jìn) ， 詳述如何改進(jìn) ，改進(jìn)依據(jù) 。 幻燈片 操作步驟要具體 合成流程圖； 每步操作的文字說明 （ 參數(shù)范圍 、 收率 ） ； 詳述末步反應(yīng)及原料藥的分離純化過程； 提供實(shí)際操作的一個(gè)實(shí)例 。 幻燈片 每一步操作的文字說明 反應(yīng)所用典型設(shè)備； 反應(yīng)物 （ 起始原料 、 中間體 ） ； 采用的溶劑 、 催化劑或試劑名稱及其數(shù)量； 反應(yīng)條件：如：反應(yīng)溫度 、 時(shí)間 、 壓力 、 PH等； 各步反應(yīng)終點(diǎn)的控制措施； 混合及分離過程； 起始原料及中間體可能純化過程； 收率范圍 （ 粗品 /純品 ， 純品重量和百分比 ） 幻燈片 制劑的處方和工藝 完整的處方及依據(jù)； ⑴ 臨床需要 ⑵ 原料藥理化特性 詳細(xì)的處方篩選過程 工藝流程圖 輔料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 合理詳細(xì)制備工藝 ， 尤其是中試生產(chǎn) 規(guī)模工藝 。 幻燈片 4 制劑處方依據(jù) 臨床需要 ⑴ 急癥用藥 :硝酸甘油口含片 ⑵ 長期用藥 :糖尿病患者服用控釋片 ⑶ 老年用藥 ⑷ 兒童用藥 原料藥本身的理化特點(diǎn)，穩(wěn)定性情況。 幻燈片 詳細(xì)的處方篩選 主藥與輔料的相互作用研究； 包裝材料對主藥和輔料的影響； 篩選方法的建立 ⑴ 優(yōu)選法 ⑵ 拉丁方設(shè)計(jì)法 ⑶ 平行比較法 選擇輔料的作用 ， 選定輔料的依據(jù) ， 數(shù)量確定 。 （ 不同輔料 ） （ 同種作用的輔料 ） 評價(jià)指標(biāo) ， 考察項(xiàng)目 ， 據(jù)劑型特點(diǎn)而確定 。 ⑴ 基本性能評價(jià) ⑵ 穩(wěn)定性評價(jià) (影響因素試驗(yàn) ) 幻燈片 制劑輔料的要求 （ 藥監(jiān)注函 568號文 ） 國家標(biāo)準(zhǔn) （ 中國藥典 、 部頒 ） 進(jìn)口輔料 附進(jìn)口許可證 、 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及口岸檢驗(yàn)報(bào)告 習(xí)用輔料 ,提供依據(jù)并制訂相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 特殊需要 、 用量較小輔料：指國外藥典上收載 ， 國外制劑上使用過的輔料 ， 提供依據(jù) ， 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 和檢驗(yàn)結(jié)果 。 食品添加劑：提供依據(jù) ， 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 。 國內(nèi)外未使用過輔料 ， 按新輔料與制劑同時(shí)申報(bào) 。 幻燈片 制劑中試生產(chǎn)規(guī)模 基于小試制劑處方和制備工藝 （ 儀器設(shè)備和操作流程 ） 放大試驗(yàn) ， 盡量與大生產(chǎn)接近 ， 至少以 10000為計(jì) 。 連續(xù)三批以上產(chǎn)品按全檢質(zhì)量評定 。 自檢和省級藥檢所復(fù)核后可用于臨床研究。 幻燈片 在 原料藥申報(bào)資料中存在的問題 缺少中間體的質(zhì)控方法及指標(biāo) ， 亦無文 獻(xiàn)參考數(shù)據(jù) ， 尤其是分子結(jié)構(gòu)中 ， 有多個(gè) 手性碳的立體異構(gòu)體 。 關(guān)鍵 （ 外購 ） 中間體無可靠質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 。 無反應(yīng)終點(diǎn)控制的方法 。 三廢處理簡單 。 （ 實(shí)例分析存在的問題 ） 。 幻燈片 5 在 制劑申報(bào)資料中存在問題 輔料選擇中未掌握主藥和輔料的相互作用 。 設(shè)計(jì)處方中未掌握主藥和輔料的理化性質(zhì) 。 缺少所研制劑型特點(diǎn)評價(jià) 。 制劑工藝不合理 。 缺少中試放大試驗(yàn)考察 。 （ 實(shí)例分析存在問題 ） 幻燈片 6 確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或組份 測試樣品的要求：純度＞ 99%（ 按申報(bào)生產(chǎn) 工藝所制訂 ） 對照品的要求：合法的來源證明 、 批號 、 純 度 （ 包括提取 、 精制方法 ） 測試的方法：元素分析 ， IR、 UV、 NMR、 MS、 單晶 X射線衍射 ， 熱分析 （ 差 熱 、 熱重 ） 選擇結(jié)構(gòu)確證方法：據(jù)樣品特點(diǎn) ， 區(qū)別對待 解析要全面 ， 分析須正確 。 幻燈片 7 元素分析要求 詳細(xì)說明使用儀器 、 測試方法及條件 （ 尤其測試樣品的預(yù)處理方法條件 ） 除氧外 ， 其余各元素均應(yīng)測定 （ 除 C、 H、 N外 ， 其他元素測定采用的方法和 條件 ） 同一樣品測定兩次 ， 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)同時(shí)列出 ， 不可取平均值 。 列出計(jì)算理論值所依據(jù)的分子式 （ 包括結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑 ） 不含結(jié)晶水樣品可用高分辨質(zhì)譜代替元素