【正文】 如無法進行生物等效性研究，需考慮進行臨床試驗。對于治療窗窄的藥物或水難溶性藥物的普通口服固體制劑和緩釋/控釋制劑，此類變更對藥品質(zhì)量、安全性、有效性均可能產(chǎn)生 較顯著的影響，一般需考慮進行人體生物等效性研究和/和臨床試驗。如標準其他項目同時 變更，需按本指導(dǎo)原則相關(guān)章節(jié)進行研究，提供充分的實驗依據(jù)。如研究發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)工藝變更后出現(xiàn)新雜質(zhì)，需注意研究和分析雜質(zhì) 的毒性。根據(jù)藥品生產(chǎn)變更的具體情況、劑型特性和藥物性質(zhì)，選擇 適當?shù)捻椖繉ψ兏昂笏幤愤M行比較性研究，重點證明生產(chǎn)工藝變更 并未引起藥品溶出/釋放行為改變，或并未引起藥品與體內(nèi)吸收和療 效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標的改變。對變更后生產(chǎn)工藝進行驗證，具體技術(shù)要求可參照有關(guān)制劑 處方及制備工藝方面技術(shù)指導(dǎo)原則進行。需說明藥品生產(chǎn)變更的原因及詳細變更情況。（6）使用不同容量的設(shè)備增加或替代原有凍干設(shè)備，但該設(shè)備與原凍干設(shè)備操作參數(shù)不同?；?從原無菌生產(chǎn)線中刪除生產(chǎn)設(shè)備。（3）用不同操作原理的滅菌設(shè)備替 代原滅菌設(shè)備。無菌生產(chǎn)過程變更可能影響藥品無菌性能的，如（1）變更滅 菌方法，包括從熱壓滅菌、蒸汽滅菌中的一種變更為另一種，也包括 將產(chǎn)品無菌濾過或無菌處理制備工藝變更為最終滅菌處理等。（四）Ⅲ類變更此類變更一般認為對藥品質(zhì)量可能產(chǎn)生較顯著的影響，例如：藥品生產(chǎn)過程或生產(chǎn)工藝發(fā)生重大變化的，如口服固體制劑 由濕法制粒改變?yōu)楦煞ㄖ屏?，或相反變更；如生產(chǎn)過程干燥方法從烘 箱干燥變?yōu)榱骰哺稍锘蛳喾醋兏取? 對三批樣品按現(xiàn)行質(zhì)量標準進行檢驗，標準修訂一般僅限于制劑外觀。對于無菌制劑，工藝驗證研究還包括對無菌生產(chǎn)、滅菌過程的驗證研究。研究驗證工作1 說明變更的原因及具體變更情況（生產(chǎn)設(shè)備，生產(chǎn)過程控制方法、限度等），詳述變更后完整的生產(chǎn)工藝及詳細過程控制情況。2 變更前后藥物溶出/釋放行為保持一致，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標保持一致。 對于緩釋制劑/控釋制劑，制劑形狀與藥物釋放行為有一定關(guān)系,因此,外形變化在某些時候?qū)λ幬镝尫判袨榭赡苁怯杏绊懙?，需注?對變更前后藥物釋放行為進行較為充分的比較研究。對于無菌制劑，工藝驗證研究還包括對無菌生產(chǎn)、滅菌過程進行 驗證。具體工作可參照本指導(dǎo)原則第四章“變更 藥品處方中已有藥用要求的輔料”中Ⅱ類變更驗證研究工作基本內(nèi)容 進行。需進行相應(yīng)的研究驗證工作（見表52）。此類變更不應(yīng)引起藥品生產(chǎn)工藝的根本性改變，不引起產(chǎn)品與體 內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標的改變。對于無菌制劑，這種變更包括（1）取消生產(chǎn)中間過程的濾過環(huán) 節(jié)，只采用最終滅菌處理；（2）變更無菌生產(chǎn)過程的濾過參數(shù)（包括 流速、壓力、時間、或體積，但濾過材料或孔徑不變）等。對變更后生產(chǎn)設(shè)備需注意按照 GMP 有關(guān)要求進行驗證研究。研究工作宜重點根據(jù)劑型特性和藥物性質(zhì)，選擇適當?shù)捻椖繉ψ兏昂笏幤愤M行比較性研究，重點證明生產(chǎn)設(shè)備變更并未引起藥品溶出/釋放行為改變，或并未引起藥品與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的 重要物理參數(shù)或指標的改變。、研究驗證工作 為考察變更對藥品質(zhì)量的影響。（三）Ⅱ類變更變更生產(chǎn)設(shè)備、具體變更情況及前提條件 這種變更包括無菌制劑生產(chǎn)中采用相同設(shè)計及操作原理的設(shè)備替代另一種設(shè)備；非無菌制劑生產(chǎn)中采用設(shè)計及操作原理不同的設(shè)備 替代另一種設(shè)備；改變半固體制劑生產(chǎn)中混合設(shè)備類型，由高速剪切 機變更為低速剪切機，或相反變更。3 對至少一批樣品變更前后藥物溶出/釋放行為進行比較。研究驗證工作1 說明變更的原因及具體變更情況（生產(chǎn)設(shè)備，生產(chǎn)過程控制方法、限度等），詳述變更后完整的生產(chǎn)工藝及詳細過程控制情況。2 除藥品外形外，變更后藥品質(zhì)量標準沒有改變或更加嚴格。由于制劑形狀改變可能對其易碎性 有影響，需注意對變更后產(chǎn)品脆碎度等項目進行考察。這種變更藥品質(zhì)量標準應(yīng)不得改變，標準修訂僅限于藥品的外形 變化。普通或腸溶片劑、膠囊、栓劑或陰道栓的形狀、尺寸變更 對于這種變更，制劑處方（輔料組成及用量）和制備工藝沒有改變，僅是外形（形狀、尺寸）發(fā)生改變，如由圓形片變?yōu)楫愋纹?形）等。片劑、膠囊、栓劑或陰道栓印記變更 這種變更包括在片劑、膠囊、栓劑或陰道栓表面增加、刪除或修改印字、標記等。如果因為藥品生產(chǎn)過程中出現(xiàn)意外事件或發(fā)現(xiàn)藥品存在穩(wěn)定性 問題而進行的上述變更，不屬于此類變更的范圍。增加生產(chǎn)過程質(zhì)量控制方法或嚴格控制限度、具體變更情況及前提條件 這種變更包括增加新的生產(chǎn)過程質(zhì)量控制方法或制訂更嚴格的質(zhì)控限度，以更好地控制藥品生產(chǎn)和保證藥品質(zhì)量。（二）I類變更變更生產(chǎn)設(shè)備、具體變更情況及前提條件 這種變更包括將運送輔料的非自動或非機械性設(shè)備變更為自動或機械性設(shè)備，非無菌制劑生產(chǎn)中采用相同設(shè)計及操作原理的設(shè)備替 代另一種設(shè)備。以乳劑生產(chǎn)過程為例，乳化環(huán)節(jié)是控制乳粒大小的重要過程，原 料藥的加入次序也會對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生重要影響，與其他生產(chǎn)環(huán)節(jié)的變 更相比，涉及這些過程的變更可能對藥品質(zhì)量產(chǎn)生較顯著的影響。研究工作宜根據(jù)（1）變更對藥 品的影響程度，（2）藥品生產(chǎn)工藝的復(fù)雜難易等綜合進行。此種情況下，需考慮進行各自相應(yīng)的研究工作， 但研究工作總體上按照技術(shù)要求最嚴格的變更類別進行。藥品生產(chǎn)設(shè)備變更通常 需要同時對處方進行調(diào)整，藥品生產(chǎn)工藝變更也與處方變更緊密關(guān) 聯(lián)。如無法進行生物等效性研究，可考慮進行臨床試驗?？紤]到此類變更對藥品質(zhì)量、安全性、有效性均可能產(chǎn)生較 顯著的影響，需考慮進行人體生物等效性研究和/或臨床試驗。對至少 1~3 批生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品或在 GMP 車間生產(chǎn)的樣品進行 3~6 個月加速及長期留樣考察，并與原產(chǎn)品穩(wěn)定性情況進行比較。對三批樣品按現(xiàn)行質(zhì)量標準進行檢驗。 對用于口腔吸入給藥的定量的氣霧劑及干粉吸入劑，建議對變更前后有效部位藥物沉積量進行比較研究，證明未發(fā)生改變。處方變更涉及生產(chǎn)過程變 更的，需對新的生產(chǎn)過程進行研究和驗證。研究驗證工作主要有：說明處方變更的必要性，明確詳細變更前后情況。具體情況 如緩釋控釋制劑中釋藥控釋性輔料用量變化幅度大于 10%，或釋藥控 釋性輔料種類發(fā)生變化；普通片劑處方中輔料種類、用量發(fā)生重大變 化；半固體制劑添加了新的滲透促進劑；制備混懸型半固體制劑原料 藥的晶型發(fā)生改變；注射劑輔料種類或用量發(fā)生變更等。4對至少1~2批樣品進行3~6個月加速及長期留樣考察，并與原產(chǎn)品穩(wěn)定性情況進行比較。2對變更前后產(chǎn)品進行比較性研究，重點證明變更前后藥物溶出/釋放行為，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標保持一 致。4處方中著色劑、芳香劑、矯味劑含量一般小于2%（w/w）或2%（w/v研究驗證工作1說明變更具體情況。2除產(chǎn)品外形外，變更后藥品質(zhì)量標準沒有改變或更加嚴格。研究工作建議重點參照上述 項對變更前后藥品進行比 較性研究。 固體制劑增加水溶性薄膜包衣材料或增加制劑外觀拋光材 料等、研究驗證工作 為考察變更對藥品質(zhì)量的影響。如果藥品穩(wěn)定性差，建議采用 3 批產(chǎn)品進行穩(wěn)定性考察，加速實驗時間延長為 6 個月，并與變更前藥品穩(wěn)定性情況進行比較。鑒于半固體制劑體外藥物釋放行為是原料藥溶解性、原料 藥粒徑及制劑流變學(xué)性質(zhì)等理化因素的綜合體現(xiàn)，也是保證半固體制 劑給藥一致性的重要指標，建議研究中可酌情考慮對變更前后藥品體 外藥物釋放行為進行比較研究。半固體制劑的物理性質(zhì)與分散相粒徑、界面張力、 原料藥分配系數(shù)、原料藥晶型、原料藥溶解性、制劑流變學(xué)性質(zhì)、黏 度等多因素有關(guān)。對于藥物以非均一態(tài)存在的半固體制劑 和液體制劑，建議選擇適當?shù)膶嶒灧椒ㄗC明變更前后藥物粒度分布沒 有改變，晶型保持一致,如果晶型檢查采用的并非申請注冊上市的方 法，應(yīng)注意至少采用兩種方法進行檢查，其中一種方法可從差熱分析（DTA）或差示掃描量熱法（DSC）中選擇。 研究工作宜重點根據(jù)劑型特性和藥物性質(zhì)，選擇適當?shù)捻椖繉ψ兏昂笏幤愤M行比較性研究。對于混懸型口服液體制劑，還需注意輔料變更不引起藥物粒度分布及晶型的改變。如其他輔料用量發(fā)生變更，這些 輔料應(yīng)不屬于可能影響藥物體內(nèi)吸收的（如聚山梨酯 80、甘露醇、 山梨醇等），其用量變更幅度可參照增粘劑的用量變更。 處方中增粘劑用量變更，以原處方單劑量理論重量計算， 一般允許變更幅度為177。 非無菌液體制劑 非無菌液體制劑包括口服溶液劑等。 輔料用量變更以原處方單劑量理論重量計算，一般允許 變更幅度為177。 刪除著色劑或降低著色劑用量，刪除或減少著色劑中 的一種或多種組分。5%（w/w）。10%（w/w）。10%（w/w）。 以膜控性緩釋片為例，緩釋包衣材料乙基纖維素、增塑劑、致孔劑都 可歸為釋藥控制性輔料，而片芯填充劑微晶纖維素等輔料屬于非釋藥 控制性輔料。上述處方中輔料變更種類多于一種時，處方中輔料變更幅度總和 一般在 10%以內(nèi)。10%（w/w）。5%(w/w)。10%（w/w）。%（w/w）。 助流劑用量變更，以原處方單劑量理論重量計算，一般 滑石粉允許變更幅度為177。%（w/w），其他為177。2%（w/w），但包衣液組成不能變化。2%（w/w），無論其在制劑 中是否同時具有其他功能，如一種崩解劑同時還可能是黏合劑。、具體變更情況及前提條件 普通固體制劑 崩解劑用量變更，以原處方單劑量理論重量計算，一般 淀粉允許變更幅度為177。 當處方中輔料變更種類多于一種時，處方中輔料變更幅度總和以每種 輔料變更量的絕對值累加計算，無論輔料用量是增加還是減少。輔料用量變更 下述輔料用量變更均按原處方單劑量理論重量計算，藥物含量按標示量的 100%計算。 此類變更一般認為對藥物質(zhì)量不會產(chǎn)生顯著影響。、研究驗證工作 輔料型號或級別變更可能引起流動性、含量均勻度或重量差異、藥物溶出等方面發(fā)生變化，需進行相應(yīng)的研究驗證工作（見表 41）。（二）Ⅱ類變更變更輔料來源、型號或級別、具體變更情況及前提條件 這種變更指使用同樣功能特性的輔料替代另一種輔料，包括用植物源性或合成輔料替代動物源性輔料，如用植物源性硬脂酸鎂替代動 物源性硬脂酸鎂；包括用玉米淀粉替代小麥淀粉；也包括用一種型號 輔料替代另一種型號的相同輔料，如用微晶纖維素 PH200 替代微晶纖 維素 PH101。對口服固體制劑為例，緩釋/控釋等 特殊釋放制劑藥物需要按照臨床治療需要在較長的時間內(nèi)緩慢釋放， 生產(chǎn)和質(zhì)控難度大，這些制劑處方中輔料變更對產(chǎn)品的影響可能較普 通制劑大，需考慮進行全面的研究工作。 第二，制劑的特性。對于經(jīng)皮給藥制劑，滲透促進劑種類或用量改變可能對藥物皮膚滲透量有較顯著的影響，可能影響產(chǎn)品療效。以口服制劑為例，大劑量使用某些輔料，如表面活性劑（如聚山 梨酯 80）和甜味劑（如甘露醇、山梨醇）可能會引發(fā)生物利用度的 改變。處方變更涉及的 輔料是否為影響制劑藥物溶出行為、釋放行為，或影響制劑體內(nèi)藥物 吸收速度和程度的關(guān)鍵性輔料。 研究工作中重點關(guān)注以下方面。（一）總體考慮 制劑處方發(fā)生變更后，持證人需進行相應(yīng)的研究工作，評估變更對藥品質(zhì)量、安全性及有效性的影響。四、變更藥品處方中已有藥用要求的輔料制劑處方中輔料變更一般包括變更輔料來源、型號或級別，變更 輔料用量，變更輔料種類。如果工藝的變更涉及最后一步反應(yīng) 中間體，則所得原料藥的物理性質(zhì)及穩(wěn)定性都可能發(fā)生改變，此時應(yīng) 對變更前后原料藥的穩(wěn)定性進行對比研究，研究工作的多寡取決于原料藥的穩(wěn)定特性及質(zhì)量變化的大小。如果該原料藥的物理性質(zhì)可能會影響制劑的效能和成型，則 應(yīng)對變更前后的物理性質(zhì)，如晶型、粒度和堆密度等進行對比研究， 以證明兩者的等同。此時，由于已 有原工藝的中間體（或原料藥）作對照物，故只需根據(jù)化合物的結(jié)構(gòu) 特點，選擇針對性強的分析方法進行確證，如紅外圖譜、氫譜等。如工藝的變更涉及最后一步反應(yīng)中間體，則還應(yīng)根據(jù)劑型的情況 對變更前后原料藥的晶型、粒度等與制劑性能有關(guān)的物理性質(zhì)進行比 較研究。如標準其他項目同時變更，需按本指導(dǎo)原則相關(guān)章節(jié)進行研究，提供充分的依據(jù)。對變更前后該步反應(yīng)產(chǎn)物（或原料藥）結(jié)構(gòu)進行確證。對變更所涉及的生產(chǎn)工藝進行詳細的工藝研究。此類變更一般需進行全面的研究和驗證工作，研究工作可按照本 文總體考慮中闡述的基本思路和方法進行，具體如下：說明變更的原因，說明變更后詳細工藝路線、操作條件、關(guān) 鍵步驟及關(guān)鍵中間體質(zhì)控方法等情況。如果研究結(jié)果 顯示，變更后原料藥質(zhì)量降低，如雜質(zhì)增加等，需提供充分的依據(jù)， 證明此種變化不會影響產(chǎn)品的安全性。例如，變更反應(yīng)條件，變更某一步或幾步反應(yīng)，甚至整個 合成路線等，將原合成路線中的某中間體作為起始原料的工藝變更也 屬于此類變更的范疇。4 對3批原料藥進行檢驗。2 制訂新的質(zhì)量標準并進行檢驗，記錄相關(guān)圖譜。2 不應(yīng)導(dǎo)致原料藥質(zhì)量的降低。 如以原料藥進行比較研究，需對雜質(zhì)狀況及與制劑性能有關(guān)的物理性質(zhì)進行考察。、研究驗證工作 按照本文總體考慮中闡述的基本思路和方法，對變更前后該步反應(yīng)產(chǎn)物（或原料藥）質(zhì)量進行比較研究（見表 32）。如果發(fā)現(xiàn)變更前后原料藥的質(zhì)量不 等同，這種變更已超出Ⅱ類變更的范疇，需要按照Ⅲ類變更的要求進 行更全面的研究。此類變更的前提條件之一是：變更后原料藥的質(zhì)量不得降低。例如，這種變更可能是刪除一項 不再需要或多余的檢查，如因改變起始原料供貨商，某一雜質(zhì)已不存 在的情況下，申請刪除該雜質(zhì)的檢查；某溶劑日常質(zhì)控已采用色譜方法對含量進行檢查，申請刪除沸點檢查等。6 對變更后3批原料藥進行檢驗。4 對新分析方法進行方法學(xué)研究驗證。2 列出新來源的具體單位及分析報告。2 如涉及限度的變更，則應(yīng)在原質(zhì)量標準規(guī)定的限度以內(nèi)進行。這類變更實際上提高了對試劑、起始原料、中間體的質(zhì)控要求， 研究工作重點是對變更的