【正文】 的標準。在0至個月考察期間，%（最低值）%（最大值），未顯示出明顯的變化趨勢。在0至個月考察期間，%，%，%，未顯示出明顯的變化趨勢。在0至月考察期間，各時間點均符合規(guī)定。七、穩(wěn)定性（一）變更后穩(wěn)定性研究總結(jié)提供變更前與變更后穩(wěn)定性對比研究數(shù)據(jù)、采用分析方法及可比性總結(jié)。六、包裝材料和容器項目包裝容器包材類型注包材生產(chǎn)商包材注冊證號包材注冊證有效期包材質(zhì)量標準編號注：關(guān)于包材類型，需寫明結(jié)構(gòu)材料、規(guī)格等。五、對照品藥典對照品：說明來源、批號。（五）質(zhì)量對比研究提供變更前后樣品質(zhì)量對比研究結(jié)果。按檢查方法逐項提供，以表格形式整理驗證結(jié)果。列明各色譜方法的色譜條件：有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、含量等。按下表列明已鑒定的雜質(zhì)：雜質(zhì)情況分析雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)來源四、原料藥的控制（一）質(zhì)量標準按下表方式提供終版質(zhì)量標準（方法不必詳細描述，可簡述為高效液相色譜（HPLC），或中國藥典方法等）。說明粒度檢查方法和控制要求。說明多晶型的研究方法并提供相關(guān)結(jié)果。提供變更后進行的工藝研究與驗證數(shù)據(jù)匯總表，示例如下：工藝研究與驗證數(shù)據(jù)匯總表批號試制日期批量收率試制目的/樣品用途樣品質(zhì)量含量雜質(zhì)性狀等三、特性鑒定（一）結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)列出結(jié)構(gòu)確證研究的主要方法（例如元素分析、IR、UV、NMR、MS等）和結(jié)果。（五）工藝驗證簡述變更后所進行的工藝驗證的概況，如時間、批數(shù)、規(guī)模、驗證的參數(shù)等。（四）關(guān)鍵步驟和中間體的控制列出所有關(guān)鍵步驟（包括終產(chǎn)品的精制、純化工藝步驟）及其工藝參數(shù)控制范圍。：注明每批次的量（kg或g/批）。：按反應路線簡述各步反應的反應類型（氧化、還原、取代、縮合、烴化、?；龋鞑椒磻脑?、試劑、溶劑和產(chǎn)物的名稱，終產(chǎn)物的精制方法和粒度控制等；特殊的反應條件（如高溫、高壓、深冷等）應說明。二、生產(chǎn)信息（一）生產(chǎn)商生產(chǎn)商的名稱（一定要寫全稱）、地址以及生產(chǎn)場所的地址、具體生產(chǎn)線。（二）結(jié)構(gòu)原料藥的結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量?；谀壳胺€(wěn)定性研究結(jié)果，擬定包裝材料、貯藏條件和有效期，并簡要說明與變更前的一致性或變化情況以及對說明書中相關(guān)內(nèi)容的提示。四、制劑穩(wěn)定性研究以表格列出穩(wěn)定性研究總結(jié)，包括變更前后的試驗樣品及研究內(nèi)容。（三）對照品藥典對照品：來源、批號。（二）檢驗報告書說明與變更前原使用的飲片、有效成份、有效部位、提取物、輔料等的一致性，以及符合質(zhì)量標準的情況。如變更前后處方工藝、原輔料、檢測項目、方法、限度均未發(fā)生變更，可不提供分析方法，但需要簡要說明變更前后各分析方法的一致性情況。以表格方式列出變更前后各3批樣品的質(zhì)量對比研究數(shù)據(jù)。應制定中間體及制劑的指紋圖譜或特征圖譜，明確出膏率及含量測定的范圍，關(guān)注生產(chǎn)場地變更前后生產(chǎn)全過程的質(zhì)量控制一致性情況。三、質(zhì)量研究（一）質(zhì)量對比研究在生產(chǎn)場地變更研究過程中應開展變更前后藥學的全面對比研究。工藝參數(shù)的驗證應在變更前原定的范圍內(nèi)進行。應按質(zhì)量標準【制法】規(guī)定的工藝路線和參數(shù)組織生產(chǎn)。提供變更前的上市生產(chǎn)批量范圍、變更后擬定的大生產(chǎn)批量范圍。說明變更前后的一致性情況。說明變更前后的一致性情況。關(guān)鍵步驟描述與工藝參數(shù)可合并描述，也可分別描述。生產(chǎn)工藝表述的詳略程度應能使本專業(yè)的技術(shù)人員根據(jù)申報的生產(chǎn)工藝可以完整地重復生產(chǎn)過程，并制得符合標準的產(chǎn)品。以注冊批為代表，按單元操作過程描述工藝（包括包裝步驟），明確操作流程、工藝參數(shù)和范圍，如投料量、浸膏量、成品量。二、生產(chǎn)工藝研究（一）原輔料及內(nèi)包裝材料以表格的方式分別提供變更前后的信息，并簡要說明飲片、有效成份、有效部位、提取物、生產(chǎn)過程所用材料、輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器等的一致性情況。制劑處方包括制劑成型前的浸膏（結(jié)合重量和相對密度表示）、干浸膏（用重量表示）、揮發(fā)油、輔料等，如有直接用于制劑的有效成份、有效部位、藥粉等，也列入制劑處方，可根據(jù)實際情況確定合理的輔料用量范圍。處方中藥味為多基原的，應明確所用實際基原。毒性藥材的主要毒性及日用量是否符合法定用量要求。說明標準是否進行過修訂）、劑型及規(guī)格。（三）鼓勵申請人在開展生產(chǎn)場地變更前就可比性研究方案設(shè)計等內(nèi)容與藥品審評單位進行溝通交流。如有特殊情況，請在文件夾中以備注文件說明。整理時，應按照“，”分別進行整理，將申報資料整理為相應的文件，若目錄對應項目無相關(guān)資料，可不提供。（三）藥學研究資料按照“中藥/化學原料藥/化學藥品制劑/生物制品生產(chǎn)場地變更藥學研究”申報資料項目及相對應內(nèi)容的要求提供。如果出現(xiàn)差異或出現(xiàn)有差異的趨勢，應分析差異出現(xiàn)的原因以及差異對安全、有效性的影響。對場地變更研究結(jié)果進行總結(jié)。（3）變更后修訂的藥品說明書、標簽樣稿，并附詳細修訂說明。，包括以下內(nèi)容：（1）變更前現(xiàn)行的生產(chǎn)工藝規(guī)程、內(nèi)控標準及檢驗操作規(guī)程、生產(chǎn)設(shè)備清單、產(chǎn)品工藝驗證資料以及藥品穩(wěn)定性研究結(jié)果。境外制藥廠商委托中國注冊代理機構(gòu)代理申報的，應當提供委托文書、公證文書及其中文譯本，以及中國代理機構(gòu)的《營業(yè)執(zhí)照》復印件。其他格式的文件，必須經(jīng)所在國公證機構(gòu)公證及駐所在國中國使領(lǐng)館認證。（1）持證商總部或者生產(chǎn)企業(yè)所在國家或者地區(qū)藥品管理機構(gòu)出具的該藥品生產(chǎn)企業(yè)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的證明文件、公證文書及其中文譯本。（5）提供藥品生產(chǎn)場地變更品種是否存在其他已申報而仍在審評審批中的補充申請的情況說明。（3）提供變更前后《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》相應劑型認證證書復印件及變更后注冊申請所用樣品在《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》條件下制備的情況說明。 證明性文件，包括：（1）提供有效的申請人機構(gòu)合法登記證明文件（營業(yè)執(zhí)照等）。具有新藥證書的品種，提供所有新藥證書持有者同意該品種技術(shù)轉(zhuǎn)讓證明材料的原件。二、申報資料說明（一）管理信息藥品批準證明性文件及其附件的復印件，包括本品所獲得的所有藥品批準證明文件，如藥品最初批準上市文件、再注冊批件、歷次補充申請批件、藥品標準頒布件、藥品標準修訂件和新藥證書等。（5）結(jié)合藥品特性，必要時需考慮是否進行人體生物等效性研究和/或臨床試驗。必要時對質(zhì)量分析方法進行驗證。應關(guān)注變更前后關(guān)鍵工藝參數(shù)操作范圍的一致性。對重要的生產(chǎn)工藝（如病毒/細菌滅活效果驗證、無菌工藝驗證、培養(yǎng)基模擬灌裝試驗等）進行驗證。關(guān)注對變更前后生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備的性能、工作原理、生產(chǎn)能力、生產(chǎn)廠家及型號等與生產(chǎn)工藝的匹配性。此類變更的研究工作宜重點根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量屬性和工藝特點，選擇適當?shù)捻椖繉ψ兏昂蟮乃幤愤M行對比研究，重點證明藥品生產(chǎn)場地變更不應對藥品的安全、有效、質(zhì)量可控產(chǎn)生影響。必要時對質(zhì)量分析方法進行驗證。應關(guān)注變更前后關(guān)鍵工藝參數(shù)操作范圍的一致性。對重要的生產(chǎn)工藝（如病毒/細菌滅活效果驗證、無菌工藝驗證、培養(yǎng)基模擬灌裝試驗等）進行驗證。關(guān)注對變更前后生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備的性能、工作原理、生產(chǎn)能力、生產(chǎn)廠家及型號等與生產(chǎn)工藝的匹配性。此類變更的研究工作宜重點根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量屬性和工藝特點，選擇適當?shù)捻椖繉ψ兏昂蟮乃幤愤M行對比研究。（3）完成變更前后的藥品質(zhì)量對比研究工作。關(guān)注對變更前后生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備的性能、工作原理、生產(chǎn)能力、生產(chǎn)廠家及型號等與生產(chǎn)工藝的匹配性。（二）不同類別變更的研究驗證工作該類變更生產(chǎn)工藝較簡單，企業(yè)對藥品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性有充分的研究，化學藥品已建立明確的體內(nèi)外藥代動力學關(guān)系，變更后生產(chǎn)工藝參數(shù)及生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備的性能、工作原理、生產(chǎn)能力與變更前一致。證明可比性并不意味著產(chǎn)品的質(zhì)量屬性在生產(chǎn)場地變更前后是完全等同的，但應該是高度相似的。對于生物制品，可比性研究應通過獲得的生產(chǎn)場地變更前后的數(shù)據(jù)，比較研究結(jié)果和預先定義的可接受標準的符合性，客觀地評估藥品在場地變更前后是否具有可比性。對于化學藥品，作為生產(chǎn)場地變更前后質(zhì)量對比的參比藥品，新藥應采用變更前生產(chǎn)的藥品，仿制藥應采用原研藥品，需關(guān)注生產(chǎn)場地變更后生產(chǎn)的產(chǎn)品與參比藥品臨床是否等效。應制定中間體及制劑的指紋圖譜或特征圖譜，明確出膏率及含量測定的范圍，關(guān)注生產(chǎn)場地變更前后生產(chǎn)全過程的質(zhì)量控制一致性情況。對于中藥品種，由于其物質(zhì)成份相對復雜，且部分品種的藥品標準對藥品質(zhì)量的可控性低，難以評估變更的影響，因此在生產(chǎn)場地變更研究過程中應開展變更前后藥學的全面對比研究。變更前后藥品質(zhì)量對比研究應通過場地變更前后工藝驗證獲得的關(guān)