【正文】 試驗(yàn)條件和試驗(yàn)結(jié)果來(lái)確定。 長(zhǎng)期試驗(yàn)長(zhǎng)期試驗(yàn)時(shí)間的選擇應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品穩(wěn)定性情況、與已上市產(chǎn)品穩(wěn)定性的比較情況、擬定有效期等綜合考慮。制劑的影響因素試驗(yàn)可與處方篩選過(guò)程結(jié)合起來(lái)進(jìn)行。 影響因素試驗(yàn)由于原料藥制備工藝的不同可能導(dǎo)致其中存在的雜質(zhì)、晶型、結(jié)晶水/結(jié)晶溶劑等的不同，進(jìn)而可能引起穩(wěn)定性的改變；處方工藝的不同對(duì)制劑的穩(wěn)定性有直接的影響。試驗(yàn)內(nèi)容穩(wěn)定性研究的具體試驗(yàn)內(nèi)容和方法可以參考《化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》。 考察時(shí)間通過(guò)對(duì)已上市產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究結(jié)果、文獻(xiàn)資料的分析，如能提示化合物及制劑的穩(wěn)定性較好，并且研制產(chǎn)品的試驗(yàn)結(jié)果與此吻合，這些文獻(xiàn)資料可以作為已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品穩(wěn)定性研究的重要支持和補(bǔ)充，在申請(qǐng)注冊(cè)時(shí)長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)的時(shí)間可短于擬申請(qǐng)的有效期。此外，已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品的穩(wěn)定性研究還具有如下特點(diǎn)： 樣品對(duì)于已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品種，用于穩(wěn)定性研究的樣品應(yīng)達(dá)到中試以上規(guī)模。一般情況，研制產(chǎn)品的穩(wěn)定性應(yīng)與已上市產(chǎn)品的穩(wěn)定性相當(dāng)或優(yōu)于已上市產(chǎn)品，這是參考已上市產(chǎn)品穩(wěn)定性研究結(jié)果確定研制產(chǎn)品有效期、縮短穩(wěn)定性研究時(shí)間的前提。已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品種在我國(guó)已上市銷售，通過(guò)公開(kāi)的文獻(xiàn)和資料，如藥品說(shuō)明書(shū)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等，可獲知已上市產(chǎn)品的貯藏條件、有效期，以及在光、濕、熱等條件下的降解情況等。一般情況下，研制產(chǎn)品的擬定注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)不能低于已有的國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)。（3）限度：對(duì)于檢測(cè)方法不改變，而僅改變限度時(shí)，限度的改變應(yīng)有利于控制產(chǎn)品質(zhì)量，否則需要提供充分的支持性資料。（2）檢測(cè)方法：經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中收載方法不適用于研制產(chǎn)品17時(shí)，或者經(jīng)研究證明新建方法較國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中收載的方法在檢測(cè)專屬性、靈敏度、準(zhǔn)確性、穩(wěn)定性、耐用性等方面有明顯提高，更有利于控制產(chǎn)品質(zhì)量時(shí)，擬定注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中可采用新建檢測(cè)方法。在提供充分依據(jù)的情況下，也可以減少檢測(cè)項(xiàng)目。研制產(chǎn)品的擬定注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)和國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)相比可以在項(xiàng)目設(shè)置、檢測(cè)方法以及限度方面有所不同：（1）項(xiàng)目設(shè)置：根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)和質(zhì)量控制的需要，其標(biāo)準(zhǔn)可以增加檢測(cè)項(xiàng)目。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂過(guò)程中，首先要基于對(duì)質(zhì)量控制研究的綜合分析和評(píng)價(jià)，分析判斷研制產(chǎn)品是否可以執(zhí)行國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)。同樣，由于一些國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)無(wú)法獲得，通過(guò)對(duì)研制產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品進(jìn)行全面的質(zhì)量對(duì)比研究，可以為研制產(chǎn)品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的建立提供檢測(cè)方法、項(xiàng)目設(shè)置和限度方面的依據(jù)。同時(shí)，由于沒(méi)有充分的安全性和有效性研究資料作為依據(jù)，這些項(xiàng)目的限度往往難以確定。（２）檢測(cè)方法驗(yàn)證：如研究發(fā)現(xiàn)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中一些檢測(cè)方法不適用于研制產(chǎn)品，為進(jìn)一步驗(yàn)證是檢測(cè)方法存在問(wèn)題，還是研制產(chǎn)品自身存在質(zhì)量問(wèn)題，可以采用已上市產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比研究。如果研制產(chǎn)品中雜質(zhì)的含量超出了國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，或者研制產(chǎn)品中含有已上市產(chǎn)品中未含有的新雜質(zhì)，則需要分析雜質(zhì)的安全性并提供有關(guān)數(shù)據(jù)，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的安全性試驗(yàn)；如果國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中未規(guī)定雜質(zhì)的限度，研制產(chǎn)品的雜質(zhì)含量不能明顯高于已上市的同品種的雜質(zhì)實(shí)測(cè)值，雜質(zhì)種類也不得更多，否則也需要分析雜質(zhì)的安全性并提供有關(guān)數(shù)據(jù)，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的安全性試驗(yàn)。質(zhì)量對(duì)比研究在已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品研發(fā)中具有多方面的作用，例如：（1）產(chǎn)品質(zhì)量驗(yàn)證：通過(guò)質(zhì)量對(duì)比研究可以分析研制產(chǎn)品與已上市15產(chǎn)品在有關(guān)安全性、有效性的一些重要指標(biāo)上的一致性，為預(yù)測(cè)二者臨床治療學(xué)上的一致性提供依據(jù)。 質(zhì)量對(duì)比研究質(zhì)量對(duì)比研究是判斷研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品質(zhì)量“一致性”或“等同性”的重要方法，同時(shí)，通過(guò)質(zhì)量對(duì)比研究，可以全面了解產(chǎn)品的質(zhì)量特征，為所研制產(chǎn)品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的建立提供依據(jù)。方法學(xué)研究結(jié)果若提示方法適用，則可沿用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中的方法；若提示方法不適用，則需要建立新的檢測(cè)方法，并進(jìn)行相應(yīng)的方法學(xué)驗(yàn)證。方法學(xué)研究偏重于驗(yàn)證國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中的檢測(cè)方法和條件是否適用，對(duì)已確定的檢測(cè)方法和檢測(cè)條件的各控制參數(shù)（如柱子/板的種類、型號(hào)、流動(dòng)相/展開(kāi)劑組成、流速、檢測(cè)方法、檢測(cè)器種類、檢測(cè)波長(zhǎng)等）一般無(wú)需做進(jìn)一步篩選研究。研究項(xiàng)目選擇的原則應(yīng)遵循《化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的規(guī)范化過(guò)程研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》。質(zhì)量研究 質(zhì)量研究項(xiàng)目的選擇已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品的質(zhì)量研究考察項(xiàng)目在全面性的要求上和新藥一致。在研究?jī)?nèi)容上，已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品和新藥是一致的，但在研究方法上，如能獲得已上市產(chǎn)品作為參比，通?？刹捎脤?duì)比研究的方法。在確定工藝參數(shù)時(shí)，評(píng)價(jià)指標(biāo)除常規(guī)指標(biāo)外，重點(diǎn)指標(biāo)的選擇與處方篩選部分基本一致。 工藝研究13如果有證據(jù)顯示制劑工藝與已上市產(chǎn)品完全一致，可以免除制劑工藝研究過(guò)程。如果能夠獲得已上市產(chǎn)品的制劑工藝，應(yīng)提供已上市產(chǎn)品的詳細(xì)的工藝過(guò)程及其來(lái)源，在對(duì)該工藝進(jìn)行合理性分析后作為制劑工藝選擇依據(jù)。例如眼用制劑，由于用藥部位的特殊性，有關(guān)物質(zhì)、pH值、粘度檢查等均是重要的篩選指標(biāo)；透皮給藥系統(tǒng)，透過(guò)皮膚的能力是保證有效性的前提，與已上市產(chǎn)品進(jìn)行體外釋放度以及透皮試驗(yàn)等對(duì)比考察是處方篩選的重要工作。 注射給藥制劑與注射制劑安全性相關(guān)的指標(biāo)例如有關(guān)物質(zhì)、pH值、滲透壓、溶液的澄清度與顏色等均是處方篩選的重要指標(biāo)。根據(jù)溶出/釋放曲線一致性和溶出均一性情況可以初步12提示研制產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品的體內(nèi)釋放行為的一致性，減少或避免生物等效性試驗(yàn)中不等效性的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于無(wú)法證明研制產(chǎn)品處方與已上市產(chǎn)品一致的，可參考《藥物制劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)行處方篩選，尤應(yīng)注意針對(duì)不同劑型選擇重點(diǎn)篩選指標(biāo)。需要注意的是，研制已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的制劑通常采用外購(gòu)原料藥，來(lái)源眾多，質(zhì)量存在差異，因此在選擇原料藥時(shí)，除其質(zhì)量要符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)要求外，還需觀察具體項(xiàng)目的檢測(cè)數(shù)據(jù)，擇優(yōu)選用；在輔料的選用方面，除非有證據(jù)顯示已上市產(chǎn)品處方中使用了某些特殊輔料，否則通常優(yōu)先選取安全性有保障的常規(guī)輔料，輔料的級(jí)別應(yīng)符合給藥途徑的要求。如果能夠獲得已上市產(chǎn)品的處方，應(yīng)提供已上市產(chǎn)品的詳細(xì)處方組成及其來(lái)源，在對(duì)該處方進(jìn)行合理性分析后作為處方設(shè)計(jì)的依據(jù)。除遵循《化學(xué)藥物制劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》的一般要求外，在已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)制劑的研究中還需要注意以下方面：處方研究 處方前研究對(duì)于已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的制劑，處方前研究應(yīng)注重于了解已上市產(chǎn)品的處方組成情況，為研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品的處方一致性提供直接依據(jù)。《藥品注冊(cè)管理辦法》（試行）規(guī)定已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)制劑的研發(fā)企業(yè)應(yīng)具備規(guī)?；a(chǎn)能力，因此制劑處方和工藝研究應(yīng)達(dá)到工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模。對(duì)于無(wú)法得到對(duì)照品的化合物，可以參照《化學(xué)藥物原料藥結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》中的有關(guān)要求進(jìn)行研究。使用已上市原料藥作為對(duì)照品，可以作為骨架結(jié)構(gòu)、構(gòu)型、結(jié)晶水/結(jié)晶溶劑、晶型確證的依據(jù)。晶型：可以進(jìn)行熔點(diǎn)、紅外光譜、粉末X－射線衍射、熱分析等對(duì)比測(cè)試。骨架結(jié)構(gòu)：一般可進(jìn)行紅外光譜、核磁共振氫譜和碳譜、質(zhì)譜等的對(duì)比測(cè)試，具有紫外吸收的化合物可增加紫外光譜等。在有合法來(lái)源的對(duì)照品時(shí)，已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)原料藥的結(jié)構(gòu)確證一般可以適當(dāng)簡(jiǎn)化。（二）結(jié)構(gòu)確證研究《化學(xué)藥物原料藥結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》所論述的原料藥結(jié)構(gòu)確證的一般規(guī)律、研究?jī)?nèi)容及研究方法適用于已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的原料藥。已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的原料藥在申報(bào)生產(chǎn)時(shí)，應(yīng)提供達(dá)到中試以上規(guī)模的工藝研究資料，以反映工藝優(yōu)化研究和放大試驗(yàn)的基本情況。原料藥中的有機(jī)溶劑殘留量應(yīng)符合《化學(xué)藥物有機(jī)溶劑殘留量研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》的規(guī)定。溶劑選用原則制備工藝中一般避免使用第一類溶劑，控制使用第二類溶劑。如果研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品的制備工藝不一致，應(yīng)參照《化學(xué)藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求進(jìn)行全面的工藝研究。如果研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品的制備工藝一致，制備工藝研究中應(yīng)提供已上市產(chǎn)品的詳細(xì)制備工藝及其出處。主要研究?jī)?nèi)容8包括原料藥制備工藝研究、結(jié)構(gòu)確證研究、制劑處方工藝研究、質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究等。如果原料藥的制備工藝、制劑處方工藝等與已上市產(chǎn)品不一致，可能導(dǎo)致影響產(chǎn)品安全性、有效性的物質(zhì)基礎(chǔ)不一致，包括原料藥的有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑的種類和水平不同，晶型、結(jié)晶水/結(jié)晶溶劑不同，輔料的種類和用量不同等等?；瘜W(xué)藥物質(zhì)量控制研究的基本內(nèi)容包括原料藥的制備工藝研究、原料藥的結(jié)構(gòu)確證、劑型的選擇和處方工藝的研究、質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立與修訂、穩(wěn)定性研究、包材的選擇研究，其直接結(jié)果是獲得藥物的可工業(yè)化生產(chǎn)的生產(chǎn)工藝和能有效控制上市藥物質(zhì)量的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。7三、質(zhì)量控制研究《化學(xué)藥物質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則》中所論述的質(zhì)量控制研究的基本規(guī)律、質(zhì)量控制研究的基本原則、質(zhì)量控制研究評(píng)價(jià)的基本原則不僅適用于新藥，也適用于已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品。同時(shí)隨著檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，一些國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中的檢測(cè)方法需要更新。對(duì)于所研制產(chǎn)品中與安全性、有效性密切相關(guān)的個(gè)性化質(zhì)量控制項(xiàng)目在國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中可能未做規(guī)定。由于不同生產(chǎn)單位在藥品生產(chǎn)過(guò)程中，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的過(guò)程控制方法不同，因此可能需要調(diào)整藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目設(shè)置、檢測(cè)方法和限度等。其一，研制產(chǎn)品和已上市同品種在原料藥的制備工藝、制劑的處方工藝等方面可能不完全一致，因此在質(zhì)量控制的項(xiàng)目、檢測(cè)方法和限度等方面，已有的國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)可能不完全適用于所研制的產(chǎn)品。國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載的已上市產(chǎn)品的質(zhì)量控制的項(xiàng)目、檢測(cè)方法和限度等信息可以作為已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品質(zhì)量控制研究的基礎(chǔ)。不同生產(chǎn)單位實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的藥學(xué)基礎(chǔ)可能不同，即可能會(huì)采用不同的原料藥制備工藝、制劑的處方工藝，這可能導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量控制方法的不同?；谝焉鲜挟a(chǎn)品研究基礎(chǔ)和臨床應(yīng)用基礎(chǔ)有所不同，在選擇參比制劑時(shí)一般遵循以下原則：如原發(fā)廠家生產(chǎn)的制劑已在我國(guó)上市，一般首選原發(fā)廠產(chǎn)品作為參比制劑；如不能獲得原發(fā)