【正文】 的標(biāo)準(zhǔn)。在0至個(gè)月考察期間，%（最低值）%（最大值），未顯示出明顯的變化趨勢(shì)。在0至個(gè)月考察期間，%，%，%，未顯示出明顯的變化趨勢(shì)。在0至月考察期間，各時(shí)間點(diǎn)均符合規(guī)定。七、穩(wěn)定性（一）變更后穩(wěn)定性研究總結(jié)提供變更前與變更后穩(wěn)定性對(duì)比研究數(shù)據(jù)、采用分析方法及可比性總結(jié)。六、包裝材料和容器項(xiàng)目包裝容器包材類型注包材生產(chǎn)商包材注冊(cè)證號(hào)包材注冊(cè)證有效期包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)注：關(guān)于包材類型，需寫明結(jié)構(gòu)材料、規(guī)格等。五、對(duì)照品藥典對(duì)照品：說(shuō)明來(lái)源、批號(hào)。（五）質(zhì)量對(duì)比研究提供變更前后樣品質(zhì)量對(duì)比研究結(jié)果。按檢查方法逐項(xiàng)提供，以表格形式整理驗(yàn)證結(jié)果。列明各色譜方法的色譜條件：有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、含量等。按下表列明已鑒定的雜質(zhì)：雜質(zhì)情況分析雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)來(lái)源四、原料藥的控制（一）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)按下表方式提供終版質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（方法不必詳細(xì)描述，可簡(jiǎn)述為高效液相色譜（HPLC），或中國(guó)藥典方法等）。說(shuō)明粒度檢查方法和控制要求。說(shuō)明多晶型的研究方法并提供相關(guān)結(jié)果。提供變更后進(jìn)行的工藝研究與驗(yàn)證數(shù)據(jù)匯總表，示例如下：工藝研究與驗(yàn)證數(shù)據(jù)匯總表批號(hào)試制日期批量收率試制目的/樣品用途樣品質(zhì)量含量雜質(zhì)性狀等三、特性鑒定（一）結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)列出結(jié)構(gòu)確證研究的主要方法（例如元素分析、IR、UV、NMR、MS等）和結(jié)果。（五）工藝驗(yàn)證簡(jiǎn)述變更后所進(jìn)行的工藝驗(yàn)證的概況，如時(shí)間、批數(shù)、規(guī)模、驗(yàn)證的參數(shù)等。（四）關(guān)鍵步驟和中間體的控制列出所有關(guān)鍵步驟（包括終產(chǎn)品的精制、純化工藝步驟）及其工藝參數(shù)控制范圍。：注明每批次的量（kg或g/批）。：按反應(yīng)路線簡(jiǎn)述各步反應(yīng)的反應(yīng)類型（氧化、還原、取代、縮合、烴化、?；龋?，各步反應(yīng)的原料、試劑、溶劑和產(chǎn)物的名稱，終產(chǎn)物的精制方法和粒度控制等；特殊的反應(yīng)條件（如高溫、高壓、深冷等）應(yīng)說(shuō)明。二、生產(chǎn)信息（一）生產(chǎn)商生產(chǎn)商的名稱（一定要寫全稱）、地址以及生產(chǎn)場(chǎng)所的地址、具體生產(chǎn)線。（二）結(jié)構(gòu)原料藥的結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量?；谀壳胺€(wěn)定性研究結(jié)果，擬定包裝材料、貯藏條件和有效期，并簡(jiǎn)要說(shuō)明與變更前的一致性或變化情況以及對(duì)說(shuō)明書(shū)中相關(guān)內(nèi)容的提示。四、制劑穩(wěn)定性研究以表格列出穩(wěn)定性研究總結(jié)，包括變更前后的試驗(yàn)樣品及研究?jī)?nèi)容。（三）對(duì)照品藥典對(duì)照品：來(lái)源、批號(hào)。（二）檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)說(shuō)明與變更前原使用的飲片、有效成份、有效部位、提取物、輔料等的一致性，以及符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的情況。如變更前后處方工藝、原輔料、檢測(cè)項(xiàng)目、方法、限度均未發(fā)生變更，可不提供分析方法，但需要簡(jiǎn)要說(shuō)明變更前后各分析方法的一致性情況。以表格方式列出變更前后各3批樣品的質(zhì)量對(duì)比研究數(shù)據(jù)。應(yīng)制定中間體及制劑的指紋圖譜或特征圖譜，明確出膏率及含量測(cè)定的范圍，關(guān)注生產(chǎn)場(chǎng)地變更前后生產(chǎn)全過(guò)程的質(zhì)量控制一致性情況。三、質(zhì)量研究（一）質(zhì)量對(duì)比研究在生產(chǎn)場(chǎng)地變更研究過(guò)程中應(yīng)開(kāi)展變更前后藥學(xué)的全面對(duì)比研究。工藝參數(shù)的驗(yàn)證應(yīng)在變更前原定的范圍內(nèi)進(jìn)行。應(yīng)按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)【制法】規(guī)定的工藝路線和參數(shù)組織生產(chǎn)。提供變更前的上市生產(chǎn)批量范圍、變更后擬定的大生產(chǎn)批量范圍。說(shuō)明變更前后的一致性情況。說(shuō)明變更前后的一致性情況。關(guān)鍵步驟描述與工藝參數(shù)可合并描述，也可分別描述。生產(chǎn)工藝表述的詳略程度應(yīng)能使本專業(yè)的技術(shù)人員根據(jù)申報(bào)的生產(chǎn)工藝可以完整地重復(fù)生產(chǎn)過(guò)程，并制得符合標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。以注冊(cè)批為代表，按單元操作過(guò)程描述工藝（包括包裝步驟），明確操作流程、工藝參數(shù)和范圍，如投料量、浸膏量、成品量。二、生產(chǎn)工藝研究（一）原輔料及內(nèi)包裝材料以表格的方式分別提供變更前后的信息，并簡(jiǎn)要說(shuō)明飲片、有效成份、有效部位、提取物、生產(chǎn)過(guò)程所用材料、輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器等的一致性情況。制劑處方包括制劑成型前的浸膏（結(jié)合重量和相對(duì)密度表示）、干浸膏（用重量表示）、揮發(fā)油、輔料等，如有直接用于制劑的有效成份、有效部位、藥粉等，也列入制劑處方，可根據(jù)實(shí)際情況確定合理的輔料用量范圍。處方中藥味為多基原的，應(yīng)明確所用實(shí)際基原。毒性藥材的主要毒性及日用量是否符合法定用量要求。說(shuō)明標(biāo)準(zhǔn)是否進(jìn)行過(guò)修訂）、劑型及規(guī)格。（三）鼓勵(lì)申請(qǐng)人在開(kāi)展生產(chǎn)場(chǎng)地變更前就可比性研究方案設(shè)計(jì)等內(nèi)容與藥品審評(píng)單位進(jìn)行溝通交流。如有特殊情況，請(qǐng)?jiān)谖募A中以備注文件說(shuō)明。整理時(shí)，應(yīng)按照“，”分別進(jìn)行整理，將申報(bào)資料整理為相應(yīng)的文件，若目錄對(duì)應(yīng)項(xiàng)目無(wú)相關(guān)資料，可不提供。（三）藥學(xué)研究資料按照“中藥/化學(xué)原料藥/化學(xué)藥品制劑/生物制品生產(chǎn)場(chǎng)地變更藥學(xué)研究”申報(bào)資料項(xiàng)目及相對(duì)應(yīng)內(nèi)容的要求提供。如果出現(xiàn)差異或出現(xiàn)有差異的趨勢(shì)，應(yīng)分析差異出現(xiàn)的原因以及差異對(duì)安全、有效性的影響。對(duì)場(chǎng)地變更研究結(jié)果進(jìn)行總結(jié)。（3）變更后修訂的藥品說(shuō)明書(shū)、標(biāo)簽樣稿，并附詳細(xì)修訂說(shuō)明。，包括以下內(nèi)容：（1）變更前現(xiàn)行的生產(chǎn)工藝規(guī)程、內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)操作規(guī)程、生產(chǎn)設(shè)備清單、產(chǎn)品工藝驗(yàn)證資料以及藥品穩(wěn)定性研究結(jié)果。境外制藥廠商委托中國(guó)注冊(cè)代理機(jī)構(gòu)代理申報(bào)的，應(yīng)當(dāng)提供委托文書(shū)、公證文書(shū)及其中文譯本，以及中國(guó)代理機(jī)構(gòu)的《營(yíng)業(yè)執(zhí)照》復(fù)印件。其他格式的文件，必須經(jīng)所在國(guó)公證機(jī)構(gòu)公證及駐所在國(guó)中國(guó)使領(lǐng)館認(rèn)證。（1）持證商總部或者生產(chǎn)企業(yè)所在國(guó)家或者地區(qū)藥品管理機(jī)構(gòu)出具的該藥品生產(chǎn)企業(yè)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的證明文件、公證文書(shū)及其中文譯本。（5）提供藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更品種是否存在其他已申報(bào)而仍在審評(píng)審批中的補(bǔ)充申請(qǐng)的情況說(shuō)明。（3）提供變更前后《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》相應(yīng)劑型認(rèn)證證書(shū)復(fù)印件及變更后注冊(cè)申請(qǐng)所用樣品在《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》條件下制備的情況說(shuō)明。 證明性文件，包括：（1）提供有效的申請(qǐng)人機(jī)構(gòu)合法登記證明文件（營(yíng)業(yè)執(zhí)照等）。具有新藥證書(shū)的品種，提供所有新藥證書(shū)持有者同意該品種技術(shù)轉(zhuǎn)讓證明材料的原件。二、申報(bào)資料說(shuō)明（一）管理信息藥品批準(zhǔn)證明性文件及其附件的復(fù)印件，包括本品所獲得的所有藥品批準(zhǔn)證明文件，如藥品最初批準(zhǔn)上市文件、再注冊(cè)批件、歷次補(bǔ)充申請(qǐng)批件、藥品標(biāo)準(zhǔn)頒布件、藥品標(biāo)準(zhǔn)修訂件和新藥證書(shū)等。（5）結(jié)合藥品特性，必要時(shí)需考慮是否進(jìn)行人體生物等效性研究和/或臨床試驗(yàn)。必要時(shí)對(duì)質(zhì)量分析方法進(jìn)行驗(yàn)證。應(yīng)關(guān)注變更前后關(guān)鍵工藝參數(shù)操作范圍的一致性。對(duì)重要的生產(chǎn)工藝（如病毒/細(xì)菌滅活效果驗(yàn)證、無(wú)菌工藝驗(yàn)證、培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)等）進(jìn)行驗(yàn)證。關(guān)注對(duì)變更前后生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備的性能、工作原理、生產(chǎn)能力、生產(chǎn)廠家及型號(hào)等與生產(chǎn)工藝的匹配性。此類變更的研究工作宜重點(diǎn)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量屬性和工藝特點(diǎn)，選擇適當(dāng)?shù)捻?xiàng)目對(duì)變更前后的藥品進(jìn)行對(duì)比研究，重點(diǎn)證明藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更不應(yīng)對(duì)藥品的安全、有效、質(zhì)量可控產(chǎn)生影響。必要時(shí)對(duì)質(zhì)量分析方法進(jìn)行驗(yàn)證。應(yīng)關(guān)注變更前后關(guān)鍵工藝參數(shù)操作范圍的一致性。對(duì)重要的生產(chǎn)工藝（如病毒/細(xì)菌滅活效果驗(yàn)證、無(wú)菌工藝驗(yàn)證、培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)等）進(jìn)行驗(yàn)證。關(guān)注對(duì)變更前后生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備的性能、工作原理、生產(chǎn)能力、生產(chǎn)廠家及型號(hào)等與生產(chǎn)工藝的匹配性。此類變更的研究工作宜重點(diǎn)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量屬性和工藝特點(diǎn)，選擇適當(dāng)?shù)捻?xiàng)目對(duì)變更前后的藥品進(jìn)行對(duì)比研究。（3）完成變更前后的藥品質(zhì)量對(duì)比研究工作。關(guān)注對(duì)變更前后生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備的性能、工作原理、生產(chǎn)能力、生產(chǎn)廠家及型號(hào)等與生產(chǎn)工藝的匹配性。（二）不同類別變更的研究驗(yàn)證工作該類變更生產(chǎn)工藝較簡(jiǎn)單，企業(yè)對(duì)藥品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性有充分的研究，化學(xué)藥品已建立明確的體內(nèi)外藥代動(dòng)力學(xué)關(guān)系，變更后生產(chǎn)工藝參數(shù)及生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備的性能、工作原理、生產(chǎn)能力與變更前一致。證明可比性并不意味著產(chǎn)品的質(zhì)量屬性在生產(chǎn)場(chǎng)地變更前后是完全等同的，但應(yīng)該是高度相似的。對(duì)于生物制品，可比性研究應(yīng)通過(guò)獲得的生產(chǎn)場(chǎng)地變更前后的數(shù)據(jù)，比較研究結(jié)果和預(yù)先定義的可接受標(biāo)準(zhǔn)的符合性，客觀地評(píng)估藥品在場(chǎng)地變更前后是否具有可比性。對(duì)于化學(xué)藥品，作為生產(chǎn)場(chǎng)地變更前后質(zhì)量對(duì)比的參比藥品，新藥應(yīng)采用變更前生產(chǎn)的藥品，仿制藥應(yīng)采用原研藥品，需關(guān)注生產(chǎn)場(chǎng)地變更后生產(chǎn)的產(chǎn)品與參比藥品臨床是否等效。應(yīng)制定中間體及制劑的指紋圖譜或特征圖譜，明確出膏率及含量測(cè)定的范圍，關(guān)注生產(chǎn)場(chǎng)地變更前后生產(chǎn)全過(guò)程的質(zhì)量控制一致性情況。對(duì)于中藥品種，由于其物質(zhì)成份相對(duì)復(fù)雜，且部分品種的藥品標(biāo)準(zhǔn)對(duì)藥品質(zhì)量的可控性低，難以評(píng)估變更的影響，因此在生產(chǎn)場(chǎng)地變更研究過(guò)程中應(yīng)開(kāi)展變更前后藥學(xué)的全面對(duì)比研究。變更前后藥品質(zhì)量對(duì)比研究應(yīng)通過(guò)場(chǎng)地變更前后工藝驗(yàn)證獲得的關(guān)