【正文】 九、參考文獻 1． FDA： GuidelinefortheFormatandContentofTheClinicaland StatisticalSectionsofanApplication 1988 2． EMEA: BiostatisticalMethodologyinClinicalTrials 1993 3． MHLW： GuidelinefortheStatisticalAnalysisofClinicalTrial 1992 4． ICHE9： STATISTICALPRINCIPLESFORCLINICALTRIALS 1998 十、附錄 十一、著者 《化學(xué)藥物和生物制品臨床試驗的生物統(tǒng)計學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則》課題研究組 23 。 其結(jié)果是隨機到每一個處理組 的病人即應(yīng)作為該組的成員被隨訪、評價和分析，無論他們是否依從計劃 的處理過程。 意向性分析原則（ IntentionToTreatPrinciple）：是指基于有治療意向的 受試者（即計劃好的治療）而不是實際給予治療的受試者進行評價的處理 策略。 統(tǒng)計分析計劃（ StatisticalAnalysisPlan）：是包括比方案中描述的主要分 22 析特征更加技術(shù)性和更多詳細細節(jié)的文件，并且包括了對主要和次要變量 及其他數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析的詳細過程。即為 試驗藥與對照藥各準(zhǔn)備一種安慰劑，以達到試驗組與對照組在用藥的外觀 與給藥方法上的一致。 試驗統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員（ TrialStatistician）：是指接受過專門培訓(xùn)且有經(jīng)驗， 可以執(zhí)行本指導(dǎo)原則的生物統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員。該數(shù)據(jù)集是從所有隨機化的受試者中以最少的和合理的 方法剔除受試者后得出的。 期中分析（ InterimAnalysis）：是指正式完 成臨床試驗前，按事先制訂的 分析計劃，比較處理組間的有效性和安全性所作的分析。 盲態(tài)審核（ BlindReview）：在最后一份病例報告表輸入數(shù)據(jù)庫后，第一 21 次揭盲之前對數(shù)據(jù)保持盲態(tài)的預(yù)分析審核，以便對統(tǒng)計分析計劃作最后的 決定。定量的交互作用是指對比差異 的大小在因素的不同水平時不同；定性交互作用是指對比差異的方向至少 在因素的一個水平上不同。依從性包括以下一些考慮，如：所接受的治療、主要指標(biāo)測 量的可行性以及未對試驗方案有大的違反等。 符合方案集（ PerProtocolSet） ：又稱有效病例、有效樣本、可評價病例 樣本。 多中心試驗（ MulticentreTrial）：多中心試驗系指由一個單位的主要研 究者總負責(zé)，多個單位的研究者合作，按同一個試驗方案同時進行的臨床 試驗。 等效性試驗（ EquivalenceTrial）：是確認兩種或多種治療效果的差別大 小在臨床上并無重要意義的試驗。 安全性數(shù)據(jù)集：安全性與耐受性評價時，用于匯總的受試者集稱為安 20 全性數(shù)據(jù)集。 八、名詞解釋 Ⅰ類錯誤（ TheTypeⅠ error）：錯誤的拒絕無效假設(shè)，常用α表示。對于交叉設(shè)計資料的分析，應(yīng)包括治療順序資料、 每個階段開始時的基線值、洗脫期及洗脫期長度、每個階段中的脫落情況、 還有用于分析治療、階段、治療與階段的交互作用方差分析表。列出檢驗 統(tǒng)計量、 P值。最后，應(yīng)按照統(tǒng)計分析計劃書設(shè)計 的統(tǒng)計分析格式詳細給出統(tǒng)計分析結(jié)果。如果統(tǒng)計分析過程中進行了數(shù)據(jù)變換， 應(yīng)同時提供數(shù)據(jù)變換的基本原理以及變換數(shù)據(jù)的理由和依據(jù)。 試驗統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員根據(jù)確認的統(tǒng)計分析計劃書完成統(tǒng)計分析工作， 在統(tǒng)計分析報告中首先簡單描述臨床試驗的目的、研究設(shè)計、隨機化、盲 法及盲態(tài)審核過程、主要指 標(biāo)和次要指標(biāo)的定義、統(tǒng)計分析集的規(guī)定等。 在大多數(shù)的試驗中，對安全性與耐受性的評價常采用描述性統(tǒng)計方法 對數(shù)據(jù)進行分析，必要時輔以可信區(qū)間以利于說明。在安 全性評價中 ，研究人群的所有可用資料均需考慮。 所有的安全性指標(biāo)在評價中都需十分重視，其主要分析方法需在研究 方案中指明。而構(gòu)成安全 性評價的資料則主要來源于不良事件的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查等。當(dāng)試驗時間較長、有較大的退出治療比例或死亡比例時，需用生存分 析計算累計不良事件發(fā)生率。這種評價需要相應(yīng)的確證性試驗的 18 支持，這與相應(yīng)的有效性的評價要求是相同的。后期的對照試驗是一個重要的 以無偏倚的方式探索任何新的潛在的藥物不良反應(yīng)的方法。 （六）安全性評價 臨床試驗中，安全性評價是非常重要的一個方面。因此對主要指標(biāo)的分析 如采用一個考慮到中心間差異的統(tǒng)計模型來研究處理的主效應(yīng)時，不應(yīng)包 含中心與處理的交互作用項。在試驗前應(yīng)認真識別可能對主要指標(biāo)有 重要影響的協(xié)變量及如何進行分析以提高估計的精 度，補償處理組間由于 協(xié)變量不均衡所產(chǎn)生的影響。假設(shè)檢驗應(yīng)明確說明所采用的是單側(cè)還 是雙側(cè)，如果采用單側(cè)檢驗，應(yīng)說明理由。試驗方案中，應(yīng)當(dāng)說明要檢驗的假設(shè)和待估計的 處理效應(yīng)、統(tǒng)計分析方法以及所涉及的統(tǒng)計模型。 （五）統(tǒng)計分析方法 臨床試驗中數(shù)據(jù)分析所采用的統(tǒng)計分析方法和統(tǒng)計分析軟件應(yīng)是國內(nèi) 外公認的，統(tǒng)計分析應(yīng)建立在正確、完整的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，采用的統(tǒng)計模型 應(yīng)根據(jù)研究目的、試驗方案和觀察指標(biāo)選擇，一般可概括為以下幾個方面： 描述性統(tǒng)計分析 一般多用于人口學(xué)資料、基線資料和安全性資料，包括對主要指標(biāo)和 次要指標(biāo)的統(tǒng)計描述。擬采用的變換（如對數(shù)、平方根等） 及其依據(jù)需在試驗方案中說明，數(shù)據(jù)變換是為了確保資料滿足統(tǒng)計分析方 法所基于的假設(shè)，變換方法的選擇原則應(yīng)是公認常用的。離群值的處理應(yīng)在盲態(tài)檢查時進行，如果試驗方 案未預(yù)先指定處理方法，則應(yīng)在實際資料分析時，進行包括和不包括離群 值的兩種結(jié)果比較，研究它們對結(jié)果是否不一致以及不一致的直接原因。試驗中觀察的陰性結(jié)果、測得的結(jié)果為零和未 能測出者，均應(yīng)有相應(yīng)的符號表示，不能空缺，以便與缺失值相區(qū)分。 （三）缺失值及離群值 缺失值是臨床試驗中的一個潛在的偏倚來源，因此，病例報告表中原 則上不應(yīng)有缺失值，尤其是重要指標(biāo)（如主要的療效和安全性指標(biāo)）必須 16 填寫清楚。應(yīng)用符合方案集可以顯示試驗藥物按規(guī)定的方案使用的效果，但 可能較以后實踐中的療效偏大。如果符合方 案集中被排除的受試者比例太大，則會影響試驗的有效性分析。當(dāng)以上兩種數(shù)據(jù)集的分析結(jié)論一致時，可以增強試驗結(jié)果 的可信性。將受試者排除在符合方 案集之外的理由應(yīng)在盲態(tài)審核時闡 明，并在揭盲之前用文件寫明。 受試者的“符合方案集”（簡稱 PPS），亦稱為“可評價病例”樣本。該數(shù)據(jù)集是從所 有隨機化的受試者中，以最少的和合理的方法剔除受試者后得出的。因此，常采用 全分析集進行分析。 根據(jù)意向性分析（簡稱 ITT）的基本原則，主要分析應(yīng)包括所有隨機化 的受試者。 （二）統(tǒng)計分析集 用于統(tǒng)計的分析集需在試驗方案的統(tǒng)計部分中明確定義，并在盲態(tài)審 核時確認每位受試者所屬的分析集。在臨床試 驗進行過程中，可以修改、補充和完善。 統(tǒng)計分析計劃書上應(yīng)列出統(tǒng)計分析集的選擇、主要指標(biāo)、次要指標(biāo)、 統(tǒng)計分析方法、療效及安全性評價方法等，按預(yù)期的統(tǒng)計分析結(jié)果列出統(tǒng) 計分析表備用。