【正文】 ， 涉及輔料管理問題，注冊司目前正在起草制訂有關辦法，指導原則中對此問題暫不詳細闡明。 專家組一致認為 ， 在目前國內(nèi)的實際生產(chǎn)狀況及藥品監(jiān)管體系下， 結合劑型種類較多、制備工藝多樣、甚至即便是同種劑型也可能由于藥物的不同、制備工藝的不同而生產(chǎn)規(guī)模不同的特點， 很難對中試規(guī)模做出一個明確的量的規(guī)定。并說明為保證工藝放大的順利實施，在早期工藝設計中就要考慮與工業(yè)化生產(chǎn)的可銜接性、盡量選擇與生產(chǎn)設備原理一致的實驗設備，在工藝研究中應參考 GMP的思路和要求進行數(shù)據(jù)積累，為工藝放大和工業(yè)化生產(chǎn)提供依據(jù)。與 FDA、 EMEA、 ICH 等國外權威審評部門的技術評價思想一致，中試放大研究中應重點關注如何順利實施工藝放大、生產(chǎn)，確定適合工業(yè)化生產(chǎn)的設備和生產(chǎn)方法，保證工藝放大后產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。 工藝 研究 中 最重要的工作是工藝參數(shù)的篩選和確定過程 ，要通過深入研究確定影響制劑生產(chǎn)的關鍵環(huán)節(jié)和因素，并建立相應的過程控制措20 施 ，同時要注意研究過程中數(shù)據(jù)的記錄和積累，為藥品工業(yè)化生產(chǎn)打下堅實的基礎。 3. 作為本指導原則中的獨立章節(jié)，課題研究組成員 結合國內(nèi)制劑研發(fā)和生產(chǎn)的實際狀況， 對制劑工藝的設計和研究重點等進行了充分的討論 。針對某些制劑可能因臨床研究結果對處方和工藝作出相應調(diào)整的客觀存在的注冊現(xiàn)象， 本 指導原則中注明 “某些情況下，制劑處方尚需根據(jù)臨床研究結果進行調(diào)整 ”，以說明制劑研發(fā)不僅是簡單的體外研究工作，其合理性和可行性宜結合體內(nèi)試驗結果進行。 提出 可 通過文獻調(diào)研了解輔料之間、輔料與藥物的配伍情況， 為處方設計與工藝研究提供科學依據(jù)。 《化學藥品制劑處方和制備工藝研究指導原則（試行）》的基礎上進行了補充完善。 三、需要說明的 其他 問題 究是制劑研發(fā)的重要內(nèi)容，二者關系緊密。本指導原則中，明確提出在某些特殊情況下 （如 采用新的包裝材料或特定劑型 ）， 除穩(wěn)定性實驗需要進行的項目外，應增加特殊考察項目以研究包材與制劑的適用性。 包裝材料（容器）對保證產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定具有一定作用。 制備工藝是目前制劑研究中的薄弱環(huán)節(jié)，其在申報資料中 的 表現(xiàn)是未對制劑工藝過程進行詳細研究，而在生產(chǎn)中則表現(xiàn)為藥品工業(yè)化生產(chǎn)時出現(xiàn)大量問題。本部分明確提出藥物的理化性質(zhì)和生物學性質(zhì)、臨床治療的需要、臨床用藥的順應性是劑型選擇中需著重考慮的因素。 制劑研究的基本內(nèi)容部分簡要概述了制劑研究中的五項重要內(nèi)容： 劑型的選擇、處方研究、制備工藝研究、藥品包裝材料的選擇、質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究 ，強調(diào)要加強各項研究的綜合分析。 2020 年 10 月 9 日至 11 日藥審中心召開了課題研究組專家定稿會，對第 三稿進行審核，以保證送審稿質(zhì)量。 在藥審中心課題組起草的初稿基礎上， 2020 年 11 月 1516 日由中心課題組、審評專家 、省局 和 企業(yè)代表 組成的 “化學藥物制劑研究基本 技術指導原則 ”課題研究小組對初稿進行了討論 。但部分申報單位沒有充分認識到制劑研究的重要性，而僅僅從申報一個新品種為出發(fā)點進行改劑型研究，研究的過程中忽視了劑型選擇的合理性、處方設計的合理性、工藝放大的可行性以及各部分研究結果的關聯(lián)性等，導致最終 產(chǎn)品不能有效應用于臨床。 從近幾年藥品的注冊情況可以看出，改劑型研究一直是申報的熱點，其中又以五類新藥（改劑型但不改變給藥途徑）為主。 目前，國外對制劑研究無系統(tǒng)的指導原則，只是在 CMC指導原則中有部分相關內(nèi)容。 《中國藥典》 2020 年版附錄。質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究的一般原則見相關的技術指導原則。 七、 質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究 制劑研發(fā)與質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究密切相關。包裝材料的選擇 也 為藥品質(zhì)量標準中是否 需 增加特殊的檢查項目提供 依據(jù) 。 除穩(wěn)定 性實驗需要 考察的 項目外，還需根據(jù) 上述包裝材料選 擇考慮的因素增加特定考 察項目 。在選擇內(nèi)包裝時，可以通過對同類藥品及其包裝材料 的 文獻調(diào)研，為包裝材料 的 選擇提供 參考 ，并通過加速試驗和長期留樣試驗進行考察。4）對定量給藥裝置， 應能 保證定量給藥的準確性和重現(xiàn)性。 3） 包裝材料應 與制劑工藝相適應。液體或半固體制劑可能出現(xiàn)藥物吸附于內(nèi)包裝表面，或內(nèi)包裝 的 某些組分 釋放到 制劑 中，引起制劑含量下降或產(chǎn)生安全性方面的問題， 必要時 對制劑包裝材料 需要進行仔細的 選擇。對于光照或高濕條件下不穩(wěn)定的制劑，可以考慮選擇避光或防潮性能好的包裝材料。內(nèi)包裝不僅是藥物的承載體，同時直接影響藥品質(zhì)量的穩(wěn)定。 六、藥品 包裝材料 （容器） 的選擇 藥品的包裝材料 和 容器是藥品的組成部分，分為直接接觸藥品的包裝材料（以下簡稱內(nèi)包裝）和外包裝 材料 。 研究中需要注意 對數(shù)據(jù)的詳實記錄和 積累 ， 發(fā)現(xiàn) 前期研究建立的制備 工藝與生產(chǎn)工藝之間的差別，包括生產(chǎn)設備方面（設計原理及操作原理）存在的差別。如膠囊劑 工業(yè)化生產(chǎn)采用的高速12 填裝設備與實驗室設備不一致，實驗室確定的處方顆粒的流動性可能不完全適和 生產(chǎn)的需要， 可能導致 重量差異變大 ； 對于緩釋、控釋等新劑型，工藝放大研究更為重要。 （三） 工藝放大 工藝放大是工藝研究的重要內(nèi)容， 是 實驗室 制備技術向 工業(yè)化生產(chǎn) 轉(zhuǎn)移的必要階段 ，是藥品工業(yè)化生產(chǎn)的重要基礎，同時也是 制劑 工藝進一步完善和優(yōu)化過程。 工藝研究數(shù)據(jù)主要包括以下方面： 1）使用的 原料藥及 輔料情況（如貨源、規(guī)格、質(zhì)量標準等） ， 2） 工藝 操作步驟及參數(shù) ， 3） 關鍵工藝 環(huán)節(jié) 的控制指標及范圍 ， 4）設備的種類和型號 ， 5） 制備 規(guī)模。通過對這些數(shù)據(jù)的分析，對 確定制劑工藝 的關鍵環(huán)節(jié)，建立相應的控制指標，保證制劑生產(chǎn) 和 藥品質(zhì)量的 重現(xiàn)性有重要意義 。 工藝重現(xiàn)性研究 工藝重現(xiàn)性 研究 的主要目的是 保證制劑質(zhì)量的一致性， 一般至少需要對連續(xù)三批樣品的制備過程進行考察，詳細記錄 制備 過程 的 工藝條件、 操作 參數(shù)、生產(chǎn)設備型號等 ，及各批樣品的質(zhì)量檢驗結果 。指標的制訂宜根據(jù)劑型及工藝 的特點 進行?？筛鶕?jù)劑型與制劑工藝的 特點 ， 選擇有代表性的檢查項目作為考察指標，研究工藝條件、操作參數(shù)、設備型號等 變化 對制劑質(zhì)量的影響。對于 采用新方法、新技術、新設備的制劑 ， 應 對其 制劑 工藝進行更詳細 的 研究 。 工藝研究和過程控制 首先考察工藝 過程 各主要環(huán)節(jié)對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，可根據(jù)劑型及藥物特點選擇有代表性的檢查項目作為考察指標，根據(jù)工藝 過程 各環(huán)節(jié) 的 考察結果 ， 分析工藝 過程