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化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則doc40-石油化工(參考版)

2024-08-19 14:28本頁(yè)面
  

【正文】 ( 10)在本指導(dǎo)原則前兩稿中,結(jié)構(gòu)確證用的對(duì)照品均采用 “對(duì)照品 ”,其 概念 為“ 申報(bào)藥物為已批準(zhǔn)上市的藥物時(shí),從有合法生產(chǎn)資格的非申報(bào)單位得到的符合法定標(biāo)準(zhǔn)的原料藥樣品。 ( 8) “重慶會(huì)議 ”對(duì)手性藥物的結(jié)構(gòu)確證進(jìn)行了詳細(xì)的討論,認(rèn) 為手性藥物可分為單一對(duì)映體藥物、分子中含有多個(gè)不對(duì)稱因素藥物、立體異構(gòu)混合物、36 富集異構(gòu)體和外消旋體藥物,增加了富集異構(gòu)體的概念。 ( 6)經(jīng)過(guò) “重慶會(huì)議 ”的討論,小分子多肽藥物的結(jié)構(gòu)確證研究可參考化學(xué)藥物的結(jié)構(gòu)確證指導(dǎo)原則,對(duì)于復(fù)雜多肽由于其 結(jié)構(gòu)的 復(fù)雜性,建議另行討論。 ( 5)本指導(dǎo)原則未對(duì)測(cè)試圖譜、數(shù)據(jù)進(jìn)行要求,但提供真實(shí)可靠、清晰可辨、結(jié)論明確的測(cè)試圖譜、數(shù)據(jù)是進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證的基本條件 。 ( 4)在藥物的 名稱 中,沒(méi)有對(duì) 藥物的 商品名進(jìn)行要求, 該方面的內(nèi)容國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局已有了相關(guān)的要求 ,此處不再贅述。 ( 3)重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)了各個(gè)研究方法和手段的目的、意義,使藥物研發(fā)者明確所采用測(cè)試手 段的作用,做到有的放矢,正確的進(jìn)行藥物結(jié)構(gòu)研究。 (三) 需要說(shuō)明的有關(guān)問(wèn)題 ( 1)本指導(dǎo)原則中新增加了結(jié)構(gòu)確證研究方案的制訂,目的是要求藥物研35 發(fā)者應(yīng)根據(jù)藥物結(jié)構(gòu)特征制訂出合理、可行、具有針對(duì)性的結(jié)構(gòu)確證方案,只有正確、合理的方案才能進(jìn)行嚴(yán)謹(jǐn)?shù)慕Y(jié)構(gòu)研究,得出科學(xué)合理的結(jié)論。 參考文獻(xiàn)中列出所引用的參考 文獻(xiàn),方便讀者的查找。 隨著 新技術(shù) 和 新方法的發(fā)展,擴(kuò)展了結(jié)構(gòu)確證手段的選擇范圍,使得以前因無(wú)適宜方法而不得不 “忽略 ”的某些藥物的結(jié)構(gòu)信息現(xiàn)在已能較方便地獲得,因此本指導(dǎo)原則引入了一些新的方法與手段。 強(qiáng)調(diào)了綜合分析的重要性,應(yīng)對(duì)結(jié)構(gòu)確證的各項(xiàng)研究資料進(jìn)行有機(jī)、深入 和 合理的分析, 才能 對(duì)藥物 的 結(jié)構(gòu) 進(jìn)行 準(zhǔn)確的 確證 ,特別是在藥物結(jié)構(gòu)中某些信息需多種方法相互結(jié)合才能作出準(zhǔn)確判斷或多種方法相互結(jié)合方可進(jìn)一步深入了解藥物結(jié)構(gòu)信息的情況下,意義更為重要。 研究的基本內(nèi)容是 本 指導(dǎo)原則的重點(diǎn),該部分內(nèi)容的設(shè)置分為研究方案的制訂、測(cè)試樣品的要求、結(jié)構(gòu)確證的一般內(nèi)容、參考文獻(xiàn)和對(duì)照品對(duì)結(jié)構(gòu)確證的意義、綜合解析、藥物的 名稱 、結(jié)構(gòu)式及理化常數(shù)等六個(gè)部分,基本上是按照原料藥結(jié)構(gòu)確證的 研發(fā)過(guò)程 設(shè)置的。 第二部分內(nèi)容闡明了原料藥結(jié)構(gòu)確證研究的一般過(guò)程 。 (二) 本指導(dǎo)原則內(nèi)容設(shè)置的考慮 本指導(dǎo)原則的內(nèi)容基本按照原料藥結(jié)構(gòu)確證的規(guī)律進(jìn)行設(shè)置的,共分為概述、一般過(guò)程、研究的基本內(nèi)容、名詞解釋、參考文獻(xiàn)等部分。 不重視綜合分析,未對(duì)各項(xiàng)研究資料進(jìn)行有機(jī)、深入 和 合理的綜合分析,而僅是機(jī)械式地羅列測(cè)試結(jié)果,以致未達(dá)到對(duì)藥物 結(jié)構(gòu)進(jìn)行準(zhǔn)確認(rèn)識(shí)的目的 。 ( 3)本指導(dǎo)原則的制訂也充分考慮了我國(guó)的國(guó)情。 此次指導(dǎo)原則 的制訂 嘗試與國(guó)外發(fā)達(dá)國(guó)家進(jìn)行接軌,參考了 FDA、歐盟 和 ICH 有關(guān)的指導(dǎo)原則和技術(shù)要求, 并 吸取其先進(jìn) 的理念。 ( 2)在該指導(dǎo)原則的制訂過(guò)程中,借鑒了國(guó)外指導(dǎo)原則和技術(shù)要求的理念 ,采用了原指導(dǎo)原則合理的部分 。 ( 1)本指導(dǎo)原則是按照《藥品管理法》 和 《藥品注冊(cè)管理辦法》(試行)的33 有關(guān)要求制訂的,是一個(gè)原料藥結(jié)構(gòu)確證研究通用的規(guī)則, 適用于新藥、已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥物和進(jìn)口藥。隨著新的藥品管理法的實(shí)施,特別是新藥概念的變化,藥物研發(fā)者對(duì)原料藥研究 的 認(rèn)識(shí)不斷 地 深入 ;同時(shí) 隨著 科學(xué)技術(shù)的發(fā)展, 原料藥結(jié)構(gòu)確證技術(shù)和手段 也 不斷發(fā)展 和更新 ,國(guó)內(nèi)原料藥的研發(fā)水平有了很大的提高 。 ( 13)根據(jù)第二稿征求意見(jiàn)的結(jié)果,在第三稿中在中間體的研究及質(zhì)量控制中增加 “中間體的質(zhì)量控制應(yīng)按照品種的特點(diǎn)和產(chǎn)品質(zhì)控的需要合理選取質(zhì)控項(xiàng)目 ”,經(jīng)“定稿會(huì)議”討論認(rèn)可以上修訂。 ( 12)在名詞解釋部分對(duì)本指導(dǎo)原則涉及的專有名詞進(jìn)行了解釋。 ( 11)工藝的綜合評(píng)價(jià)也是新增加的內(nèi)容。制訂該部分內(nèi)容主32 要考慮到 在目前的 藥物研發(fā)中,原料藥的制備 工藝 研究和質(zhì)量研究經(jīng)常脫節(jié),原料藥 的 質(zhì)量研究人員與 工藝 研究人員 沒(méi)有能夠 進(jìn)行有效的溝通, 因此 對(duì)工藝中產(chǎn)生的雜質(zhì)不是十分了解,缺少對(duì)雜質(zhì) 進(jìn)行 全面 的 分析 并進(jìn)行 有效的研究 。 ( 10)雜質(zhì)分析部分是本指導(dǎo)原則中新增加的內(nèi)容。一般來(lái)說(shuō),對(duì)于 新化學(xué)實(shí)體 藥物 和 劑量較小的藥物(如單劑量為微克級(jí)的藥物)可采用( a)的要求;對(duì)于 通過(guò) 發(fā)酵 和 提取 得到的 藥物可采用( b)的要求; 一般情況下,化學(xué) 合成藥物可采用( b)或( c)的要求。原料藥中試的規(guī)模問(wèn)題一直存在爭(zhēng)議,主要是因?yàn)椴煌?的 藥物 其中試 規(guī)模的要求是不同的。在結(jié)構(gòu)確證研究中,往往可以通過(guò)對(duì)中間體的結(jié)構(gòu)確認(rèn), 可以 間接證明終產(chǎn)品 的 結(jié)構(gòu)。 同時(shí)建議取消關(guān)鍵 起始原料 和 關(guān)鍵試劑的概念,對(duì)終產(chǎn)品的質(zhì)量 和 安全性有影響的關(guān)鍵試劑 和 起始原料可一 并 納入關(guān)鍵中間體中。重點(diǎn)對(duì)關(guān)鍵中間體、新結(jié)構(gòu)中間體的質(zhì)量進(jìn)行控制,如研發(fā)者能對(duì)所有的中間體進(jìn)行質(zhì)量控制則更有益于藥物的研發(fā)與評(píng)價(jià)。 31 ( 7)中間體研究及質(zhì)量控制在本指導(dǎo)原則中進(jìn)行了詳細(xì)的要求 。本指導(dǎo)原則沒(méi)有對(duì)批次進(jìn)行要求,主要考慮藥物研發(fā)者應(yīng)根據(jù)藥物研發(fā)實(shí)際情況 ,積累充分的數(shù) 據(jù) ,這些數(shù)據(jù)要能夠有效地判斷工藝的穩(wěn)定性,能為質(zhì)量研究提供充分的信息。 因此在此次的指導(dǎo)原則中增加這部分內(nèi)容,以引導(dǎo)研發(fā)者重視這方面的工作。主要考慮到在實(shí)際研究工作中,藥物研發(fā)者往往 忽視 這方面的工作 。 ”經(jīng)2020 年 10 月 9- 12 日在北京召開(kāi)的 在中國(guó)科技會(huì)堂召開(kāi) 的 2020 年度指導(dǎo)原則定稿會(huì) (以下簡(jiǎn)稱“定稿會(huì)”)討論認(rèn)為,該概念較難理解,建議修訂為“ 是構(gòu)成原料藥分子部分結(jié)構(gòu)的化合物,能穩(wěn)定、批量生產(chǎn)且質(zhì)量可 控。經(jīng)過(guò) “重慶會(huì)議 ”的討論,認(rèn)為上述要求對(duì)控制終產(chǎn)品的質(zhì)量、保 證生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定具有重要的意義,同時(shí)會(huì)議對(duì)起始原料的概念 和 相關(guān)的質(zhì)量要求進(jìn)行了修訂 ,其中起始原料的概念為“ 起始原料是指穩(wěn)定的、批量生產(chǎn)的化合物,其質(zhì)量應(yīng)是可控的。主要考慮到目前國(guó)內(nèi)原料藥制備工藝的研發(fā)中,研發(fā)者對(duì)起始原料的選擇 和 質(zhì)量的要求重視程度不夠,對(duì)其在原料藥的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量研究中的重要性、目的和意義認(rèn)識(shí)不清,因此對(duì)此進(jìn)行了一定的要求。經(jīng) 2020 年 11 月 15- 17 日在重慶召開(kāi)的 “2020 年度藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則課題研究組討論會(huì) ”(以下簡(jiǎn)稱 “重慶會(huì)議 ”) 的討論 ,認(rèn)為對(duì)于自行設(shè)計(jì)或?qū)ξ墨I(xiàn)資料作出較大改進(jìn)的工藝路線,對(duì)反應(yīng)機(jī)理做初步分析有利于提高我國(guó)藥物合成的工 藝水平,但因有機(jī)合成反應(yīng)某些反應(yīng)機(jī)理本身尚難以判定,故暫不進(jìn)行要求。 因此在本指導(dǎo)原則中對(duì)起始原料的選擇 、 中間體的質(zhì)量控制、雜質(zhì)的分析 和 工藝過(guò)程中數(shù)據(jù)積累進(jìn)行了重點(diǎn)的要求,從而強(qiáng)調(diào)了藥物生產(chǎn)過(guò)程的質(zhì)量管理。放射性藥物、生化藥物由于其特殊性,暫時(shí)沒(méi)有 歸入 。由于原料藥制備的工藝過(guò)程是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程,有很多不同情況和特點(diǎn),一個(gè)指導(dǎo)原則不能把所有的情況全部包含進(jìn)去,在實(shí)際工作中,藥物的研發(fā)者應(yīng)根據(jù)所研究藥物本身的特點(diǎn),選擇合適的方法,而不能機(jī)械照搬照抄指導(dǎo)原則。 起草說(shuō)明中對(duì)本指導(dǎo)原則內(nèi)容的設(shè)置、存在的問(wèn)題進(jìn)行了說(shuō)明,可以 幫助讀者深入理解本指導(dǎo)原則。 29 名詞解釋部分是對(duì)本指導(dǎo)原則涉及的專有名詞進(jìn)行了解釋。 此次指導(dǎo)原則的制訂充分考慮了綜合分析在原料藥制備研究的重要性。為了實(shí)現(xiàn)該目標(biāo),原料藥的制備工藝從起始原料開(kāi)始,對(duì)中間體、終產(chǎn)品進(jìn)行全過(guò)程的控制,以保證原料藥的質(zhì)量,保證原料藥制備工藝的可行、穩(wěn)定。原料藥制備工藝的不同研發(fā) 階段所要解決的問(wèn)題不同,因此不同階段所需要關(guān)注的問(wèn)題各不相同 。 同時(shí)根據(jù)不同階段工藝數(shù)據(jù)的積累情況可以判斷工藝是否可行 及 穩(wěn)定程度如何,也可以為原料藥的質(zhì)量研究奠定扎實(shí)的基礎(chǔ)。 在該部分內(nèi)容中說(shuō)明了原料藥制備工藝 的研究 是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過(guò)程,工藝數(shù)據(jù)的積累具有重要意義。28 目前我國(guó)原料藥制備工藝研究中之所以存在實(shí)驗(yàn)室 工藝難以 工業(yè)化生產(chǎn)、甚至不能工業(yè)化,主要原因就是對(duì)中試規(guī)模的工藝研 究不夠,因此在本指導(dǎo)原則中強(qiáng)調(diào)了工藝要通過(guò)中試規(guī)模 驗(yàn)證 的重要性 。 研究的基本內(nèi)容是該指導(dǎo)原則的重點(diǎn),該部分內(nèi)容的設(shè)置分為工藝的選擇,起始原料 和 試劑的要求,工藝數(shù)據(jù)的積累,中間體的研究及質(zhì)量控制,工藝的優(yōu)化與中試,雜質(zhì)的分析, “三廢 ”的處理,工藝的綜合分析等八個(gè)部分,基本上是按照原料藥研發(fā)過(guò)程設(shè)置的。 概述部分主要對(duì)本指導(dǎo)原則制訂的目的、意義 和 基本內(nèi)容,以及各部分著重強(qiáng)調(diào)的重點(diǎn)問(wèn)題進(jìn)行了闡明,目的是讓藥物研發(fā)者對(duì)本指導(dǎo)原則制訂的宗旨以及應(yīng)用范圍有一個(gè)整體的認(rèn)識(shí)。改革開(kāi)放的二十年時(shí)間,我國(guó)醫(yī)藥事業(yè)有了很大的發(fā)展,但是與發(fā)達(dá)國(guó)家相比仍有不少差距,原料藥的制備方面主要表現(xiàn)為我國(guó)原料藥生產(chǎn)工藝水平不是很高,在實(shí)際工作中往往是實(shí)驗(yàn)室 工藝難以 工業(yè)化生產(chǎn) , 甚至不能工業(yè)化,其中主要原因之一對(duì)中試規(guī)模工藝 的研究 重視不夠 ,因此 本 指導(dǎo)原則強(qiáng)調(diào)了中試規(guī)模的研究以及 對(duì)生產(chǎn)過(guò)程的控制;同時(shí)我國(guó)的藥物研發(fā)水平也參差不齊,低水平重復(fù)較多等等 ,這些都是本指導(dǎo)原則綜合考慮的因素。此次指導(dǎo)原則的起草也嘗試與國(guó)外發(fā)達(dá)國(guó)家 的相關(guān)指導(dǎo)原則 進(jìn)行接軌, 主要參考了 FDA、歐盟 和 ICH 有關(guān)的指導(dǎo)原則和技術(shù)要求,并結(jié)合國(guó)27 內(nèi)的實(shí)際情況 , 采用了原指導(dǎo)原則合理的部分,同時(shí)考慮了原料藥研發(fā)的發(fā)展趨勢(shì),以引導(dǎo)我國(guó)原料藥制備研究朝著更合理、更科學(xué)的方向發(fā)展。 ( 2)在本指導(dǎo)原則的起草過(guò)程中,借鑒了國(guó)內(nèi)外相關(guān)指導(dǎo)原則和技術(shù)要求的理念和合理的部分。 ( 1)本指導(dǎo)原則是按照《藥品管理法》、《藥品注冊(cè)管理辦法》(試行)的有關(guān)要求起 草的,是一個(gè)原料藥制備研究通用的規(guī)則。 三 、著者 《 化學(xué)藥物 原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究 的 技術(shù)指導(dǎo)原則 》 課題研究組 26 化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究 技術(shù) 指導(dǎo)原則 起草說(shuō)明 一、原料 藥 制備研究 技術(shù) 指導(dǎo)原則起草說(shuō)明 (一) 起草背景 原國(guó)家藥品監(jiān)督管理局曾出版過(guò)原料藥的制備研究技術(shù)指導(dǎo)原則,原指導(dǎo)原則是根據(jù)當(dāng)時(shí)藥品管理法的要求制定的,對(duì)于引導(dǎo) 當(dāng)時(shí)原料藥開(kāi)發(fā)的方向、規(guī)范原料藥制備研究起到了重要的指導(dǎo)作用。 鄭筱萸 . 《化學(xué)藥品和治療用生物制品研究指導(dǎo)原則(試行)》 。 馬廣慈,唐任寰,鄭斯成等 . 藥物分析方法與應(yīng)用 。 (五 )參考文獻(xiàn) FDA : Guidance for Industry Drug Substance, Chemistry Manufacturing,and Controls Information, 2020. EMEA : Note For Guidance On Chemistry of The New Active Substance, 2020. 林國(guó)強(qiáng) 等 . 手性合成 ——不對(duì)稱合成及其應(yīng)用 。 精制品:是按申報(bào)資料中所用生產(chǎn)工藝所制得結(jié)構(gòu)單一制品或在此基礎(chǔ)上經(jīng)進(jìn)一步純化后所得樣品。 25 對(duì)于已有文獻(xiàn)報(bào)道的藥物,將 其物理常數(shù)的 測(cè)試結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道 值 比 較 ,對(duì)藥物的結(jié)構(gòu)確證亦是有力的支持。對(duì)藥物物理常數(shù)的研究 有助于了解藥物 的物理性質(zhì) ,并為 藥物的 質(zhì)量控制研究服務(wù) 。 對(duì)于存在異構(gòu)體、含有結(jié)晶水或溶劑、手性中心、絡(luò)合離子、酸根 和 堿基的藥物,應(yīng)在結(jié)構(gòu)式中注明其異構(gòu)的形式、手性中心的絕對(duì)構(gòu)型、絡(luò)合位置 /方式、酸根 /堿基 和 結(jié)晶水或溶劑的位置。 分子量 分子量既可對(duì) 分子式 進(jìn)行驗(yàn)證并作為元素分析的基礎(chǔ),也有助于質(zhì)譜的解析,其精確程度應(yīng)根據(jù)所測(cè)試質(zhì)譜的類型 而定 。 中文通用名稱應(yīng)與 國(guó)家 制訂并頒布的名稱 一致 。 藥物的化學(xué)名稱 藥物的 化學(xué)名稱分為英文名稱和中文名稱,其名稱的制訂 建議 遵循 IUPAC 規(guī)則。簡(jiǎn)明扼要即是以簡(jiǎn)潔的語(yǔ)言給出不同方法對(duì)藥物結(jié)構(gòu)確證的結(jié)果,應(yīng)避免過(guò)多的基本理論解說(shuō)和繁雜的推導(dǎo);有機(jī)是對(duì)不同方法所得的同一藥物結(jié)構(gòu)不同方 面 信息的綜合歸納,以求獲得藥物較完整的結(jié)構(gòu)信息;合理即是對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行合理的歸屬、解析,不牽強(qiáng)附會(huì);深入即是在現(xiàn)有解析結(jié)果的基礎(chǔ)上,根據(jù)相互間的關(guān)系,獲得與藥物結(jié)構(gòu)有關(guān)的更深層次的信息,以求得對(duì)藥物結(jié)構(gòu)的完整認(rèn)識(shí)。 對(duì) 原料藥制備工藝 的分析可為 藥物的結(jié)構(gòu)確證 提供間接的依據(jù)。 對(duì)于 新化學(xué)實(shí)體 的藥物,由于沒(méi)有相 關(guān)的文獻(xiàn)和對(duì)照品,單一的信息往往不能證明藥物的結(jié)構(gòu),需要對(duì)各種方法所得結(jié)果進(jìn)行綜合分析,才能準(zhǔn)確的解析藥物結(jié)構(gòu) , 包括絕對(duì)構(gòu)型以及晶型、結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑的情況。 23 結(jié)構(gòu)確證用對(duì)照品和測(cè)試樣品應(yīng)在同一儀器上采用相同的測(cè)試條件 進(jìn)行測(cè)試 , 其 純度應(yīng)不低于精制品純度,以保證結(jié)構(gòu)確證用對(duì)照品對(duì)藥物結(jié)構(gòu)確證的支持。 結(jié)構(gòu)確證用對(duì)照品對(duì)結(jié)構(gòu)確證的意義和要求 結(jié)構(gòu)確證用對(duì)照品的結(jié)構(gòu)信息對(duì)藥物的結(jié)構(gòu)確證亦具有重要的佐證作用,不同來(lái)源的結(jié)構(gòu)確證用對(duì)照品對(duì)藥物結(jié)構(gòu)確證的佐證程度不同。 參考文獻(xiàn)對(duì)結(jié)構(gòu)確證的意義和要求 參考文獻(xiàn)對(duì)藥物的結(jié)構(gòu)確證具有重要的佐證作用, 所 用的參考文獻(xiàn)應(yīng) 引自國(guó)內(nèi)外權(quán)威雜志或?qū)@?, 但應(yīng)注意的是不同的測(cè)試條件所得到的測(cè)試結(jié)果亦可能有所差異 。 絡(luò)合金屬離子存在方式的檢測(cè) 對(duì)于分子中含有順磁性金屬離子的藥物,常用的核磁共振( NMR)方法不能得到金屬離子在藥物中存在方式的確切信息,可采用單晶 X衍射 等 方法進(jìn)行檢測(cè)
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