【正文】 ... 12 測(cè)試樣品的要求 ..................................................................................... 16 結(jié)構(gòu)確證 研究的 一般內(nèi)容 ..................................................................... 16 參考文獻(xiàn)和結(jié)構(gòu)確證用對(duì)照品對(duì)結(jié)構(gòu)確證的意義與要求 ................... 22 綜合解析 ................................................................................................. 23 藥物的 名稱 、結(jié)構(gòu)式及理化常數(shù) .......................................................... 23 （四）名詞解釋 ............................................................................................. 25 （五）參考文獻(xiàn) ............................................................................................. 25 三、著者 ............................................................................................................... 25 化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確 證研究 的技術(shù) 指導(dǎo)原則起草說明 ..................... 26 1 一、化學(xué)藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 （一）概述 原料藥的制備是藥物研究和開發(fā)的基礎(chǔ)，是藥物研發(fā)的起始階段，其主要目的是為藥物研發(fā)過程中藥理毒理、制劑、臨床 等 研究提供合格的原料藥，為質(zhì)量研究提供信息，通過對(duì)工藝全過程的控制保證生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定、可行，為上市藥品的生產(chǎn)提供符合要求的原料藥。 需要說明的是，在藥物研發(fā)過程中，由于藥物自身的特性，存在很多特殊情況，并且隨著學(xué)科的發(fā)展，新技術(shù)和新方法不斷出現(xiàn)，會(huì)遇到很多目前難以預(yù)料的問題，因此本指導(dǎo)原則只是給予藥物研發(fā)者 在 原料藥制備研究中應(yīng)關(guān)注的基本問題，藥物研發(fā)者 亦 可根據(jù)原料藥研發(fā)的實(shí)際情況，采用其他更有效的方法和手段，但是必須符合藥物研發(fā)的規(guī)律， 并提供 科學(xué)合理 的依據(jù)。 中試研究 和 工業(yè)化生產(chǎn)：通過對(duì)中試 和 工業(yè)化生產(chǎn)工藝的研究，確定穩(wěn)定、可行的工藝，為藥物 進(jìn)一步研發(fā) 提供符合要求的原料藥。 因此 ，應(yīng) 對(duì)起始原料和試劑提出一定的要求。 通常，在工藝穩(wěn)定的條件下，所采用的起始原料、試劑的質(zhì)量也應(yīng)相對(duì)穩(wěn)定。 中間體的研究及質(zhì)量控制 在原料藥制備研究的過程中，中間體的研究和質(zhì)量控制是不可缺少的部分，對(duì)穩(wěn)定原料藥 制備工藝具有重要意義，為原料藥的質(zhì)量研究提供重要信息，也可以為結(jié)構(gòu)確證研究提供重要依據(jù)（ 參 見 《 原料藥結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 》 ）。 理化常數(shù)研究一般包括：熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、比旋度、溶解 度 等。 質(zhì)量研究一般包括：采用 TLC、 HPLC 、 GC 等方法，對(duì)其在反 應(yīng)過程中進(jìn)行定量或定性控制。 藥8 物研發(fā)者應(yīng)特別重視原料藥的中試研究 ， 中試規(guī)模工藝的設(shè)備、流程應(yīng)與工業(yè)化生產(chǎn)一致。 工藝的綜合分析 在原料藥制備研究的過程中，工藝的綜合分析是重要 內(nèi)容之一。 雜質(zhì)：是在 原料藥的制備過程 中 ， 由 原 料、試劑、溶劑或副反應(yīng)引入的與終產(chǎn)品結(jié)構(gòu)不 同 的任何成分。研究的 一般過程主要 闡述了 藥物結(jié)構(gòu)確證研究的基本規(guī)律，使藥物研發(fā)者對(duì)此有整體的認(rèn)識(shí) 。 常 用的分析 測(cè)試方法 有紫外 可見吸收 光譜（簡(jiǎn) 稱：紫 外光譜 ）（ Ultravioletvisible spectrophotometry， UV）、紅外吸收光譜（簡(jiǎn)稱 “紅外光譜 ”）（ Infrared spectrophotometry， IR）、核磁共振譜（ Nuclear magic resonance，NMR）、質(zhì)譜（ Mass spectrum， MS）、比旋度（［ α］ D）、 X射線單晶衍射（簡(jiǎn)稱：?jiǎn)尉?X衍射）（ Xray single crystal diffraction， XRSD）或 /和 X射線粉末衍射（簡(jiǎn)稱：粉末 X衍射）（ Xray powder diffraction， XRPD）、 差示掃描量熱法（ Differential scanning calorimetry， DSC）、熱重（ Thermo－ gravimetry， TG）等 。 其中單晶 X衍射為直接方法，可提供最直接的信息。 金屬鹽類和絡(luò)合物 在進(jìn)行一般要求的各項(xiàng)測(cè)試基礎(chǔ)上，考慮以適當(dāng)手段反映藥物中金屬元素14 的種類、存在形式和含量的確證試驗(yàn) 。 對(duì)于因晶型影響藥物的溶解性、穩(wěn)定性、生 物利用度和活性的藥物，在無相應(yīng)藥理 毒理 等研究證明該晶型的安全和有效性時(shí)， 應(yīng)確證 自制品與國(guó)外上市 藥品 晶型 的一致 性。單糖 的 分離和鑒定可采用紙色譜、薄層色譜、高效液相色譜、 色 －質(zhì)聯(lián)用 等 技術(shù) 。 這種方法可獲得組成藥物的元素種類及含量， 經(jīng) 比較測(cè)試結(jié)果與理論結(jié)果差值的大?。ㄒ话阋笳`差不 超過 ％），即可初步判定供試品與目標(biāo)物的分子組成是否一致。 核磁共振（ NMR） 本項(xiàng)測(cè)試可獲得藥物組成的某些元素在分子中的類型、數(shù)目、相互連接方式、周圍化學(xué)環(huán)境、甚至空間排列等信息，進(jìn)而推測(cè)出化合物相應(yīng)官能團(tuán)的連接狀況及其初步的結(jié)構(gòu)。 DEPT（ Distortionless enhancement by polarization transfer）譜可進(jìn)一步明確區(qū)分碳原子的類型，對(duì)于結(jié)構(gòu)復(fù)雜的藥物， DEPT 譜對(duì)結(jié)構(gòu)解析可給予更加有力的支持。 粉末 X衍射（ XRPD） 可 用于 固態(tài) 單一 化合物的鑒別與晶型確定 ，晶態(tài)與非晶態(tài)物質(zhì)的判斷 ， 多種化合物組成的多 相 （組分）體系中的組分（物相）分析（定性或定量） ， 原料藥（晶型）的穩(wěn)定性研究等。 此外對(duì)于一般具有剛性結(jié)構(gòu)的環(huán)體系的羰基藥物，通過比較其 Cotton 效應(yīng)的符號(hào)并結(jié)合經(jīng)驗(yàn)規(guī)律 “八區(qū)律 ”，亦可能預(yù) 測(cè) 某些羰基藥物的絕對(duì)構(gòu)型。 對(duì)于仿制已上市的藥物， 應(yīng)進(jìn)行 自制藥物的晶型與已上市藥物晶型 比較 的研究 ，以保證自制品晶型的正確性 。 其他方法 光學(xué)顯微鏡法等。 單晶 X衍射（ XRSD） 單晶 X衍射在提供藥物元素組成 、 分子量及結(jié)構(gòu)的同時(shí)，還可提供藥物中以結(jié)晶形式存在的水或溶劑的信息，包括結(jié)晶水或溶劑的種類、數(shù)量、存在方式等。 參考文獻(xiàn)對(duì)結(jié)構(gòu)確證的意義和要求 參考文獻(xiàn)對(duì)藥物的結(jié)構(gòu)確證具有重要的佐證作用， 所 用的參考文獻(xiàn)應(yīng) 引自國(guó)內(nèi)外權(quán)威雜志或?qū)＠?， 但應(yīng)注意的是不同的測(cè)試條件所得到的測(cè)試結(jié)果亦可能有所差異 。 對(duì) 原料藥制備工藝 的分析可為 藥物的結(jié)構(gòu)確證 提供間接的依據(jù)。 分子量 分子量既可對(duì) 分子式 進(jìn)行驗(yàn)證并作為元素分析的基礎(chǔ)，也有助于質(zhì)譜的解析，其精確程度應(yīng)根據(jù)所測(cè)試質(zhì)譜的類型 而定 。 精制品：是按申報(bào)資料中所用生產(chǎn)工藝所制得結(jié)構(gòu)單一制品或在此基礎(chǔ)上經(jīng)進(jìn)一步純化后所得樣品。 三 、著者 《 化學(xué)藥物 原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究 的 技術(shù)指導(dǎo)原則 》 課題研究組 26 化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究 技術(shù) 指導(dǎo)原則 起草說明 一、原料 藥 制備研究 技術(shù) 指導(dǎo)原則起草說明 （一） 起草背景 原國(guó)家藥品監(jiān)督管理局曾出版過原料藥的制備研究技術(shù)指導(dǎo)原則，原指導(dǎo)原則是根據(jù)當(dāng)時(shí)藥品管理法的要求制定的，對(duì)于引導(dǎo) 當(dāng)時(shí)原料藥開發(fā)的方向、規(guī)范原料藥制備研究起到了重要的指導(dǎo)作用。改革開放的二十年時(shí)間，我國(guó)醫(yī)藥事業(yè)有了很大的發(fā)展，但是與發(fā)達(dá)國(guó)家相比仍有不少差距，原料藥的制備方面主要表現(xiàn)為我國(guó)原料藥生產(chǎn)工藝水平不是很高，在實(shí)際工作中往往是實(shí)驗(yàn)室 工藝難以 工業(yè)化生產(chǎn) ， 甚至不能工業(yè)化，其中主要原因之一對(duì)中試規(guī)模工藝 的研究 重視不夠 ，因此 本 指導(dǎo)原則強(qiáng)調(diào)了中試規(guī)模的研究以及 對(duì)生產(chǎn)過程的控制；同時(shí)我國(guó)的藥物研發(fā)水平也參差不齊，低水平重復(fù)較多等等 ，這些都是本指導(dǎo)原則綜合考慮的因素。 在該部分內(nèi)容中說明了原料藥制備工藝 的研究 是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過程，工藝數(shù)據(jù)的積累具有重要意義。 此次指導(dǎo)原則的制訂充分考慮了綜合分析在原料藥制備研究的重要性。放射性藥物、生化藥物由于其特殊性，暫時(shí)沒有 歸入 。經(jīng)過 “重慶會(huì)議 ”的討論，認(rèn)為上述要求對(duì)控制終產(chǎn)品的質(zhì)量、保 證生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定具有重要的意義，同時(shí)會(huì)議對(duì)起始原料的概念 和 相關(guān)的質(zhì)量要求進(jìn)行了修訂 ，其中起始原料的概念為“ 起始原料是指穩(wěn)定的、批量生產(chǎn)的化合物，其質(zhì)量應(yīng)是可控的。本指導(dǎo)原則沒有對(duì)批次進(jìn)行要求，主要考慮藥物研發(fā)者應(yīng)根據(jù)藥物研發(fā)實(shí)際情況 ,積累充分的數(shù) 據(jù) ,這些數(shù)據(jù)要能夠有效地判斷工藝的穩(wěn)定性，能為質(zhì)量研究提供充分的信息。在結(jié)構(gòu)確證研究中，往往可以通過對(duì)中間體的結(jié)構(gòu)確認(rèn)， 可以 間接證明終產(chǎn)品 的 結(jié)構(gòu)。制訂該部分內(nèi)容主32 要考慮到 在目前的 藥物研發(fā)中，原料藥的制備 工藝 研究和質(zhì)量研究經(jīng)常脫節(jié)，原料藥 的 質(zhì)量研究人員與 工藝 研究人員 沒有能夠 進(jìn)行有效的溝通， 因此 對(duì)工藝中產(chǎn)生的雜質(zhì)不是十分了解，缺少對(duì)雜質(zhì) 進(jìn)行 全面 的 分析 并進(jìn)行 有效的研究 。隨著新的藥品管理法的實(shí)施，特別是新藥概念的變化，藥物研發(fā)者對(duì)原料藥研究 的 認(rèn)識(shí)不斷 地 深入 ；同時(shí) 隨著 科學(xué)技術(shù)的發(fā)展， 原料藥結(jié)構(gòu)確證技術(shù)和手段 也 不斷發(fā)展 和更新 ，國(guó)內(nèi)原料藥的研發(fā)水平有了很大的提高 。 （ 3）本指導(dǎo)原則的制訂也充分考慮了我國(guó)的國(guó)情。 研究的基本內(nèi)容是 本 指導(dǎo)原則的重點(diǎn)，該部分內(nèi)容的設(shè)置分為研究方案的制訂、測(cè)試樣品的要求、結(jié)構(gòu)確證的一般內(nèi)容、參考文獻(xiàn)和對(duì)照品對(duì)結(jié)構(gòu)確證的意義、綜合解析、藥物的 名稱 、結(jié)構(gòu)式及理化常數(shù)等六個(gè)部分，基本上是按照原料藥結(jié)構(gòu)確證的 研發(fā)過程 設(shè)置的。 （三） 需要說明的有關(guān)問題 （ 1）本指導(dǎo)原則中新增加了結(jié)構(gòu)確證研究方案的制訂，目的是要求藥物研35 發(fā)者應(yīng)根據(jù)藥物結(jié)構(gòu)特征制訂出合理、可行、具有針對(duì)性的結(jié)構(gòu)確證方案，只有正確、合理的方案才能進(jìn)行嚴(yán)謹(jǐn)?shù)慕Y(jié)構(gòu)研究，得出科學(xué)合理的結(jié)論。 （ 6）經(jīng)過 “重慶會(huì)議 ”的討論，小分子多肽藥物的結(jié)構(gòu)確證研究可參考化學(xué)藥物的結(jié)構(gòu)確證指導(dǎo)原則，對(duì)于復(fù)雜多肽由于其 結(jié)構(gòu)的 復(fù)雜性，建議另行討論。 （ 8） “重慶會(huì)議 ”對(duì)手性藥物的結(jié)構(gòu)確證進(jìn)行了詳細(xì)的討論，認(rèn) 為手性藥物可分為單一對(duì)映體藥物、分子中含有多個(gè)不對(duì)稱因素藥物、立體異構(gòu)混合物、36 富集異構(gòu)體和外消旋體藥物，增加了富集異構(gòu)體的概念。 （ 3）重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)了各個(gè)研究方法和手段的目的、意義，使藥物研發(fā)者明確所采用測(cè)試手 段的作用，做到有的放矢，正確的進(jìn)行藥物結(jié)構(gòu)研究。 強(qiáng)調(diào)了綜合分析的重要性，應(yīng)對(duì)結(jié)構(gòu)確證的各項(xiàng)研究資料進(jìn)行有機(jī)、深入 和 合理的分析， 才能 對(duì)藥物 的 結(jié)構(gòu) 進(jìn)行 準(zhǔn)確的 確證 ，特別是在藥物結(jié)構(gòu)中某些信息需多種方法相互結(jié)合才能作出準(zhǔn)確判斷或多種方法相互結(jié)合方可進(jìn)一步深入了解藥物結(jié)構(gòu)信息的情況下，意義更為重要。 不重視綜合分析，未對(duì)各項(xiàng)研究資料進(jìn)行有機(jī)、深入 和 合理的綜合分析，而僅是機(jī)械式地羅列測(cè)試結(jié)果，以致未達(dá)到對(duì)藥物 結(jié)構(gòu)進(jìn)行準(zhǔn)確認(rèn)識(shí)的目的 。 （ 1）本指導(dǎo)原則是按照《藥品管理法》 和 《藥品注冊(cè)管理辦法》（試行）的33 有關(guān)要求制訂的，是一個(gè)原料藥結(jié)構(gòu)確證研究通用的規(guī)則， 適用于新藥、已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥物和進(jìn)口藥。 （ 11）工藝的綜合評(píng)價(jià)也是新增加的內(nèi)容。原料藥中試的規(guī)模問題一直存在爭(zhēng)議，主要是因?yàn)椴煌?的 藥物 其中試 規(guī)模的要求是不同的。 31 （ 7）中間體研究及質(zhì)量控制在本指導(dǎo)原則中進(jìn)行了詳細(xì)的要求 。 ”經(jīng)2020 年 10 月 9－ 12 日在北京召開的 在中國(guó)科技會(huì)堂召開 的 2020 年度指導(dǎo)原則定稿會(huì) （以下簡(jiǎn)稱“定稿會(huì)”）討論認(rèn)為，該概念較難理解，建議修訂為“ 是構(gòu)成原料藥分子部分結(jié)構(gòu)的化合物，能穩(wěn)定、批量生產(chǎn)且質(zhì)量可 控。 因此在本指導(dǎo)原則中對(duì)起始原料的選擇 、 中間體的質(zhì)量控制、雜質(zhì)的分析 和 工藝過程中數(shù)據(jù)積累進(jìn)行了重點(diǎn)的要求，從而強(qiáng)調(diào)了藥物生產(chǎn)過程的質(zhì)量管理。 29 名詞解釋部分是對(duì)本指導(dǎo)原則涉及的專有名詞進(jìn)行了解釋。 同時(shí)根據(jù)不同階段工藝數(shù)據(jù)的積累情況可以判斷工藝是否可行 及 穩(wěn)定程度如何，也可以為原料藥的質(zhì)量研究奠定扎實(shí)的基礎(chǔ)。 概述部分主要對(duì)本指導(dǎo)原則制訂的目的、意義 和 基本內(nèi)容，以及各部分著重強(qiáng)調(diào)的重點(diǎn)問題進(jìn)行了闡明，目的是讓藥物研發(fā)者對(duì)本指導(dǎo)原則制訂的宗旨以及應(yīng)用范圍有一個(gè)整體的認(rèn)識(shí)。 （ 1）本指導(dǎo)原則是按照《藥品管理法》、《藥品注冊(cè)管理辦法》（試行）的有關(guān)要求起 草的，是一個(gè)原料藥制備研究通用的規(guī)則。 (五 )參考文獻(xiàn) FDA ： Guidance for Industry Drug Substance， Chemistry Manufacturing，and Controls Information， 2020.