【正文】 六 . 結語 ? 改變是永恒的 ? 變更的動因是多方面的 ? 變更有風險 ? 變更的管理 – 以補充申請的形式，詳細地申報諸項變更研究過程，特別注意對變更實施全面的評估； – 結合系統(tǒng)的研究與驗證方法，評估變更的風險，特別是潛在的風險； – 對變更實施規(guī)范化管理目的 使變更不影響產品質量，消除或降低風險面。 3)對變更前后連續(xù)生產的三批頭孢硫咪進行檢驗 。 由于精制工藝中使用了甲醇等有機溶劑 , 應對其殘留量進行研究。 但可能影響頭孢硫咪的某些物理性質 , 如 : 晶型、溶解度、溶解速度等 。 ? 研究工作 : 1) 與原工藝相比 , 新增工藝僅對頭孢硫咪的 后處理方法 進行了變更。 ? 變更理由 : 上市品種生產工藝有溶媒結晶和凍干兩種。 5)對變更前后的舒巴坦鈉進行全面的穩(wěn)定性對比研究 ,考察項目要全面 。 3)對變更前后的舒巴坦鈉進行質量對比研究 ,必要時 ,對有關物質檢查方法重新進行方法學驗證 ,修訂完善質量標準 。 ? 如變更理由充足 ,需進行如下研究工作 : 1)提供充分、詳盡的舒巴坦酸的生產工藝和過程控制 , 以及質控標準等 。 ? 《 已上市化學藥品變更研究的技術指導原則 》明確指出原則上合成原料藥的化學反應步數(shù)至少應為一步以上（不包括成鹽或精制）。 實例 3 ：舒巴坦鈉（ Sulbactam Sodium） ? 原工藝： SNH2NC O O HOSNB rC O O HON a N O2, B r2H2S O4B rK M n O4H3P O4SNB rC O O HOB rOOZ nH2S O4SNC O O HOOOC7H1 5C O O N aSNC O O N aOOO? 新工藝：使用 外購的舒巴坦酸 取代原自己合成的舒巴坦酸，經一步成鈉鹽制得舒巴坦鈉。 在生產中應固定所購中間體的 供貨來源 （即供貨單位），以保證質量的一致性 。 D) 對雜質方面的差異可能對藥品 穩(wěn)定性 產生的影響進行認真分析，并提供相應的研究資料。 b) 對變更前后終產品應進行質量對比研究。 c)對變更后連續(xù)生產的 3批樣品進行檢驗 。 直接關系到工藝變更前后中間體的質量（如雜質的種類 /個數(shù)、雜質的含量、殘留有機溶劑的種類等）是否一致，而這些因素都可能直接影響到終產品的質量，也會關系到質量研究中項目設置及方法學研究驗證等工作的合理性 。 合成路線見下圖 : OO HOOOOC NO HC NO HOO3 － 縮 酮OOOOOOOOOOO HOOO HO HNO HNO米 非 司 酮 現(xiàn)直接采用外購中間體 3－縮酮 為起始原料 , 完成以下的反應步驟。 ＝－ C2H5R39。C O O HH N (C H2CH2OH )286 . 2%CH2(C OO C2H5)281 . 5H C (OC2H5)3R 39。NNHFNOC O O C2H5R 39。 否則，應根據(jù)新工藝原料藥的穩(wěn)定性結果重新確定有效期。 研究工作的多寡取決于原料藥的穩(wěn)定特性及質量變化的大小。 如果工藝的變更不涉及最后一步反應中間體，除非原料藥的純度有較大的變化，該變更一般不會影響原料藥的物理性質，也不會影響原料藥的穩(wěn)定性。 2) 工藝變更可能產生新的中間體、反應副產物等，而原有的有關物質檢查方法及含測方法都是基于原工藝確定的，所以原有方法是否仍適用新的制備工藝，尚需進行必要的方法學驗證。 研究中需注意以下問題： 1) 在工藝變更的同時，可能會影響相應反應產物的結構，故應對該步反應產物（或原料藥）的結構進行必要的確證。如標準其他項目同時變更，需按本指導原則相關章節(jié)進行研究，提供充分的依據(jù)。 如工藝的變更涉及最后一步反應中間體，則還應根據(jù)劑型的情況對變更前后原料藥的晶型、粒度等與制劑性能有關的物理性質進行比較研究。 5) 對變更前后該步反應產物（或原料藥）質量進行對比研究。 3) 對有關物質、含量測定等方法的適用性進行研究，重新進行方法學驗證，根據(jù)驗證結果考慮對方法進行修訂完善。并對生產工藝變更前后具體變化列表進行總結。 ? 另外，還要對變更前后原料藥的穩(wěn)定性進行全面的對比研究。 ? 總體上 ? 此類變更不應引起原料藥質量的降低。 ? b. 變更某一步或幾步反應，甚至整個合成路線等 。 變更的分類－ Ⅲ 類變更 ? 此類變更比較復雜，一般認為可能對原料藥或藥品質量產生較顯著的影響。 3 對 變更前后該步反應產物（或原料藥）質量進行對比研究。 研究驗證工作 1 說明變更的原因及合理性。 ? 如無充分的理由， ? 一般不鼓勵進行此種變更 變更情況 前提條件 研究驗證工作 ? 變更起始原料、溶劑、試劑及中間體的質量標準 1,2 1,2,3 前提條件 1 不涉及 最后一步反應中間體 。 ? 例如 : ? 擬將起始原料含量限度由 98102%修改為90102%，需對使用接近含量下限（ 90%）的起始原料制備的中間體或原料藥進行考察，證明變更前后質量的 等同性 。 ? 此類變更的前提條件是： 不涉及最后一步反應中間體 。 b. 某溶劑日常質控已采用色譜方法對含量進行檢查，申請刪除沸點檢查等。 c. 或采用新分析方法替代現(xiàn)有方法，但新方法在專屬性、靈敏度等方面并未得到改進和提高 。 變更的分類－ Ⅱ 類變更 ? 變更起始原料、溶劑、試劑及中間體的質量標準 這種變更包括 a. 減少起始原料、溶劑、試劑及中間體的質控項目 。 需要進行的驗證工作 ： ? a. 明確變更的目的 ? b. 提供起始原料的來源單位 （ B廠 ） 、 分析報告 ? C. 提供 A、 B廠的質量標準 ? d. 對有關物質的方法進行研究： HPLC的方法是否可行 ，進行方法學驗證 。 ? 如 : ? 補充申請 : ? 1) 原料藥的制備所用起始原料由 A廠變更為B廠 。 5 提供試劑、起始原料、中間體標準變更前后的檢驗報告及圖譜。 3 列出新、舊質量標準。 研究驗證工作 1 說明變更的原因。 變更情況 前提條件 研究驗證工作 ? 變更試劑、起始原料來源 1 1,2,6 ? 提高試劑、起始原料、中間體的質量標準 2 1,3,4,5,6 前提條件 1 不降低試劑、起始原料的質量。 實例 : 巴洛沙星 ? 巴洛沙星（ 1）英文名為 Balofloxacin， ? 化學名為： 1環(huán)丙基 6氟 1,4二氫 8甲氧基 7（ 3甲氨基 1哌啶基） 4氧代 3喹啉羧酸二水合物 ? 是日本中外制藥株式會社研制成功的新一代氟喹諾酮類抗菌藥，于 2022年末首次在韓國上市。 如 :所用起始原料或試劑的原質量標準沒有制定有關物質的檢查 ， 現(xiàn)增加該項的檢查 。 原有質控項目的限度要求 。 因此，采用國產的起始原料，不會引起原料藥的質量降低，可免作進一步的驗證工作。 實例 1: 維生素 E中間體 所用起始原料原來由國外進口，為節(jié)約成本，改為由國內廠家生產 。 第三類 較大變更 ，須通過系列的研究驗證工作證明對產品的質量沒有產生負面影響。 ? SFDA對藥品補充申請分類原則 : 分為三類： 第一類 微小變更 ，對產品質量不產生影響 。 ? 對相對放寬設定條件的、更大變更，需根據(jù)要求提供相應的研究資料證明變更對產品質量沒有產生影響 。 FDA、 EMEA、 TGA的共性： ? 通過不同等級、程度的限定條件，將各類變更事項加以區(qū)劃分類。 ? ? B類 變更 由申辦人自我評估（ selfassessable），執(zhí)行時不需要先經 TGA批準，但必須在實施變更后兩個月內通知 TGA， B類每種變更必須符合特定的前提條件，對于 B類變更研究驗證工作， TGA有較明確的要求，申辦人按照要求對有關支持性數(shù)據(jù)進行自我評估。 澳大利亞 TGA關于補充申請的管理模式與 EMEA基本一致，變更分為以下三類： ? A類 變更 執(zhí)行時只需要通知 TGA（ Notification），或根本不需要通知 TGA。如果 FDA審查后，不批準上述兩種報告類別的中度變更， FDA會在收到申請后30天內通知藥品申請人停止銷售變更后產品。 ? 中 度變更 （ A Moderate Change ) ? 一類是至少在實施變更后產品上市銷售前 30天向 FDA提交補充申請，如果 FDA在收到申請后 30天內無異議，則該變更可以實施，這一報告類別稱為 30天后生效的變更 （ Supplement Changes Being Effected in 30 Days）。 ? 此類變更是指藥品申請人對威脅公眾健康的事件采取的變更程序。 ? Type II變更 屬于顯著變更，需經藥品主管當局事先批準后方可實施的變更。 ? TypeIB變更 屬于微小變更，但需要進行簡單的評價，屬于“告知、等待并實施”的變更。 ? 應視情況從 安全性 及 有效性 兩個方面進行更加深入和全面的工作 。 特別是對于有關物質，如果限度放生了變化，應有充分的依據(jù)。