【正文】 光照、溫度、酸、堿、氧化或還原、水分或者與輔料、容器接觸反應(yīng)產(chǎn)生的物質(zhì) ⑷與包裝材料產(chǎn)生的反應(yīng)物 雜質(zhì)譜的分析－基于 QbD理念的 雜質(zhì)控制策略 全面分析各種雜質(zhì)可能的來(lái)源 ： 紅霉素 A、紅霉素 B、紅霉素 C、紅霉素 D、紅霉素 E、紅霉素 F、阿奇霉素 B、阿奇霉素 C、阿奇霉素 E、阿奇霉素 F ：紅霉素 A肟（ Z）、 6， 9亞胺醚、氮紅霉素 A、紅霉素 A肟（ E）、紅霉素 C肟（ E）、 9， 11亞胺醚、紅霉素 C 6， 9亞胺醚、紅霉素 A內(nèi)酰胺 ：紅霉素 N氧化物、 N去甲基紅霉素 A、 N去甲基阿奇霉素 A、 氨基阿奇霉素 A、 N甲?；?N去甲基阿奇霉素 A、 N去甲基 N苯磺?；⑵? 霉素、阿奇霉素 N氧化物、 3’去（二甲氨基） 3’,4’去氫阿奇霉素、 O甲苯 磺?；t霉素肟、紅霉素 Z肟重排物、氮紅霉素 11， 12硼酸酯、 N， N去 二甲基 N甲?；⑵婷顾?A、丙基阿奇霉素、 3’N， N去二甲基氨基 酮 基阿奇霉素 A、阿奇霉素 11， 12硼酸酯 ：去克拉克定糖阿奇霉素 A、去克拉克定糖氮紅霉素、紅霉素 8， 9脫水 6， 9半縮酮、紅霉素 6， 9： 9， 12螺縮酮 ： 阿奇霉素中可能存在的雜質(zhì)： 37種。 雜質(zhì)控制的新理念 利用雜質(zhì)譜控制生產(chǎn)工藝 原料藥的雜質(zhì)譜 原料藥中該藥物實(shí)體之外的任何成分： ⒈各種無(wú)機(jī)雜質(zhì) 來(lái)源： ⑴工藝設(shè)備、管路的表面材料的脫落和浸出。速度慢 , 反應(yīng)不完全。故將析晶溫度工藝參數(shù)定為 1525℃ 。 % 002 30℃ 析晶 +176。 2℃ 影響產(chǎn)品純度 反應(yīng)時(shí)間 ～ 影響產(chǎn)品純度 終點(diǎn)控制 絡(luò)合物 含量 殘留 原料 2小于 % 影響產(chǎn)品純度 微孔過(guò)濾 濾材孔徑 影響產(chǎn)品純度 可見異物 溶液澄清 脫炭過(guò)濾 溫度 常溫 影響產(chǎn)品純度和收率 時(shí)間 1h 中間體控制 pH pH： ～ 影響產(chǎn)品質(zhì)量 關(guān)注： 關(guān)鍵工藝參數(shù)確定的依據(jù)，提供篩選 與優(yōu)化的過(guò)程 實(shí)例 1: 考察 加料方式 對(duì)中間體制備的影響 批號(hào) 投料量（ g） 工藝參數(shù) 得量（ g） 收率（ %） 中間體質(zhì)量 含量（ %） 有關(guān)物質(zhì) （ %） 001 固體直接加料 002 溶液加料 結(jié)論 :采用固體加料方式對(duì)中間體的控制更有利 ,含量較高 ,雜質(zhì)總量較低 , 且收率更高 。 屬性 測(cè)試 關(guān)鍵或非關(guān)鍵 工藝控制或 GMP控制 鑒別 所有鑒別 關(guān)鍵 GMP控制 物理化學(xué)特性 PH，熔點(diǎn)、折射率 可以是關(guān)鍵的也可以是非關(guān)鍵的，依賴于 API的物理特性及其使用的目的 工藝控制和 /或 GMP控制，依賴于藥物 性狀描述 物理狀態(tài)（固體、液體等） 關(guān)鍵 GMP控制或工藝控制（物理狀態(tài)能被工藝條件影響） 含量 含量測(cè)試 關(guān)鍵 工藝控制 純度 有機(jī)雜質(zhì)（ HPLC雜質(zhì)） 無(wú)機(jī)雜質(zhì)（硫酸鹽殘?jiān)曳郑? 殘留溶媒 重金屬 手性雜質(zhì)（手性含量和對(duì)映體） 關(guān)鍵 工藝控制 粒度 粒度分布 粒度大小 堆密度 關(guān)鍵 工藝控制 微生物純度 總量 內(nèi)毒素 控制微生物 關(guān)鍵 工藝控制和 /或 GMP控制，（如水的質(zhì)量，環(huán)境監(jiān)控） 多晶型 晶型測(cè)試 關(guān)鍵 工藝控制 原料藥的 關(guān)鍵質(zhì)量屬性 與 GMP的關(guān)聯(lián) 原 料 藥 粒 度 考 察 制劑是否為固體或 含有不溶性原料藥 的液體試劑？ 否 對(duì)液體制劑，其原料藥的 粒度認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)不做要求 是 粒度大小是否為影響溶出度、溶解度或生物利用度 的關(guān)鍵因素？ 粒度大小是否為影響制劑工藝的關(guān)鍵因素？ 粒度大小是否為影響制劑穩(wěn)定性的關(guān)鍵因素？ 粒度大小是否為影響制劑含量均勻度的關(guān)鍵因素？ 粒度大小是否為影響制劑產(chǎn)品外觀的關(guān)鍵因素？ 如果任一條會(huì)影響 制定認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn) 如果均不影響 不必制定認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn) ICH Q6A 粒度研究決策樹 實(shí)例 .格列苯脲 關(guān)鍵步驟的界定 : 1)依據(jù)經(jīng)驗(yàn) “平頂型”反應(yīng)與“尖頂型”反應(yīng) 參數(shù)控制范圍 參數(shù)控制范圍 收率 收率 最佳反應(yīng)條件 最佳反應(yīng)條件 條件變化 條件變化 尖頂型 反應(yīng) : 對(duì)環(huán)境條件要求嚴(yán)格 ,可能為關(guān)鍵步驟 ,需要重點(diǎn)考察其參數(shù)反應(yīng)、規(guī)模放大對(duì)參數(shù)的影響 2)依據(jù)前期 (小試 /中試 )研究的結(jié)果 如 :某羥乙基淀粉的合成 ,工藝步驟包括：淀粉水解、羥乙基化等。 有效性 :當(dāng)經(jīng)過(guò)必要的動(dòng)物吸收實(shí)驗(yàn)確證存在粒度與體內(nèi)吸收的關(guān)系時(shí) ,則減小粒度可能對(duì)提高生物利用度和臨床療效產(chǎn)生積極的影響 。 雜質(zhì)譜分析 可能會(huì)產(chǎn)生具 遺傳毒性警惕結(jié)構(gòu)單元的副產(chǎn)物 ： 關(guān)鍵質(zhì)量屬性 — 粒度 粒度 愈大比表面積愈大 , 接觸周圍介質(zhì)的面積愈大 , 溶出速率愈大。 ? 其畸形表型提示，相關(guān)化合物可能主要干擾了胚胎的外胚層（神經(jīng)系統(tǒng)和表皮色素）組織器官和中胚層的心腦血管系統(tǒng)的發(fā)育。 ?關(guān)注之一 . 熔點(diǎn)的差異 表 . 不同晶型的熔點(diǎn) Ⅰ 型 Ⅱ 型 Ⅴ 型 102℃ 71 ℃ 93 ℃ 關(guān)注之二 . 制劑溶出度的差異 在 mol/L鹽酸溶液中的溶出曲線比較 在蒸餾水中的溶出曲線比較 在 pH為 （ PBS）中的 溶出曲線比較 關(guān)注之三 . 穩(wěn)定性的差異 3種制劑加速試驗(yàn) 有關(guān)物質(zhì) 測(cè)定結(jié)果比較 ? A制劑 : 時(shí)間 批號(hào) 1 批號(hào) 2 批號(hào) 3 0月 3月 6月 B制劑 : 時(shí)間 批號(hào) 1 批號(hào) 2 批號(hào) 3 0月 3月 6月 時(shí)間 批號(hào) 1 批號(hào) 2 批號(hào) 3 0月 3月 6月 C制劑 : ?結(jié)論 : A制劑 : 在加速試驗(yàn)條件下 , 有關(guān)物質(zhì)無(wú)明顯變化 (P＞ ) B、 C制劑 : 在加速試驗(yàn)條件下 ,有關(guān)物質(zhì)呈明顯增加趨勢(shì) 實(shí)例 ? 頭孢西酮鈉的毒性反應(yīng)與頭孢唑林鈉相當(dāng) ,在斑馬魚胚胎實(shí)驗(yàn) 中表現(xiàn)出的畸形與 3位側(cè)鏈 MMTD( 5Methyl1,3,4thiadiazol2thiol)有關(guān)。反應(yīng)畢反應(yīng)液在 90℃ 條件下濃縮 ,冷卻析晶 ,得到約 90Kg中間體 ,反應(yīng)收率范圍為 , 中間體 Ⅰ質(zhì)量符合其內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)后用于下步反應(yīng)。 ? 關(guān)注點(diǎn) : 詳細(xì)描述加入物料的量 、 工藝 控制點(diǎn) (范圍 ) 、設(shè)備的容量、收率的范圍 工藝描述中給出的工藝應(yīng)與生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查的工藝一致 ,并與生產(chǎn)工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄的樣稿一致 關(guān)鍵步驟的界定 、 過(guò)程控制的設(shè)置是否有工藝研發(fā)數(shù)據(jù)的支持 例 :某藥物生產(chǎn)需經(jīng)過(guò) 5反應(yīng) ,工藝描述如下 : 步驟 1: XX的羥基化反應(yīng) ? 500L的反應(yīng)釜 (重要設(shè)備需說(shuō)明材質(zhì)和型號(hào) )中加入 200L二氯甲烷 ,攪拌條件下加入 75Kg的 SM1和 60L溴乙酸叔丁酯 ,再加入 1Kg ZnCl2, 50～ 60℃ 條件下攪拌反應(yīng) 2～ 3小時(shí) ,錨式 攪拌槳 ,轉(zhuǎn)速 200rpm。 起始原料或中間體 合成反應(yīng) 過(guò)濾 萃取、分層 溶劑、試劑或催化劑 脫色 一般生產(chǎn)區(qū) D級(jí)潔凈區(qū) 過(guò)濾 水解、分層 脫色 過(guò)濾 結(jié)晶 離心 過(guò)篩 干燥 包裝 堿液 鹽酸 精制用溶劑 冷純化水 冷鹽水 母液 去回收塔 有機(jī)層 去回收塔 有機(jī)層 去回收塔 圖 64 典型的合成工藝路線 化學(xué)原料藥的典型工藝流程 實(shí)例 1. 步驟 1： ZnBr2, CH2Cl2, 5060℃ , 23h 步驟 2： Pd/CH2, 甲醇 /室溫 , , 1012h 步驟 3：甲苯 , NMP/加熱回流 46h 步驟 :4： CDI, 甲醇 …… 步驟 5：濃硫酸 , 濃硝酸 精制：異丙醇、乙酸乙酯 工藝描述 ? 以注冊(cè)批為代表 ,列明各步反應(yīng)的物料投料量工藝參數(shù)及各步收率范圍 。 各步驟的操作參數(shù)（如溫度、壓力、 pH值） 。 （ 2）對(duì)關(guān)鍵工藝步驟和工藝參數(shù)的選擇、優(yōu)化和控制 ▲ 工藝流程圖 ▲ 生產(chǎn)過(guò)程描述 ▲ 過(guò)程控制方法 CTD文件格式要求 ? 工藝流程圖 應(yīng)提供以下信息： 各個(gè)關(guān)鍵步驟 。 關(guān)鍵中間體 4: 非對(duì)映異構(gòu)體限度 : %(3批樣品實(shí)測(cè)值為 : 、 、 %)。 ? 關(guān)鍵中間體 1: 提供了立體異構(gòu)體雜質(zhì) (對(duì)照品法 )的詳細(xì)分析方法與驗(yàn)證資料 。 NN HNNON H2H OO H 終產(chǎn)品中存在 3個(gè)手性中心 ,可能存在的 8個(gè)異構(gòu)體 需要結(jié)合工藝中的過(guò)程控制來(lái)綜合控制終產(chǎn)品的光學(xué)純度 ， 重點(diǎn)對(duì) 關(guān)鍵中間體 中的 立體異構(gòu)體雜質(zhì) 進(jìn)行檢測(cè) ， 監(jiān)測(cè)并控制外消旋化的可能性 。 該藥于 2022年 3月 29日在美國(guó)上市 。 加拿大衛(wèi)生部藥物科學(xué)局對(duì) 關(guān)鍵 中間體 的控制要求 實(shí)例： AMBROSIA174。如：具有立體異構(gòu)的分子第一次引入手性原子的中間體 。 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)重點(diǎn)考慮以下幾個(gè)方面 ① 對(duì)名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)要有清楚的描述； ② 要有具體的來(lái)源，包括生產(chǎn)廠家和簡(jiǎn)單的制備工藝； ③ 提供證明其含量的數(shù)據(jù)，對(duì)所含 雜質(zhì) 情況（包含有毒溶劑）進(jìn)行定量或定性的描述； ④ 如需要采用起始原料或試劑進(jìn)行特殊反應(yīng) ， 對(duì)其質(zhì)量應(yīng)有特殊要求； ⑤ 對(duì)于不符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的起始原料或試劑，應(yīng)對(duì)其精制方法進(jìn)行研究； ?關(guān)注之三 : 制備工藝的全過(guò)程要進(jìn)行監(jiān)控 強(qiáng)調(diào)： 可控性 工藝過(guò)程的監(jiān)控 (1) 對(duì) 關(guān)鍵中間體 的質(zhì)量控制 (2) 對(duì) 關(guān)鍵工藝步驟 和 工藝參數(shù) 的選擇、優(yōu)化和控制 (3) 對(duì) 工藝雜質(zhì) 的分析和控制 （ 1） 對(duì)關(guān)鍵中間體的質(zhì)量控制 提供的資料應(yīng)能夠表明如何通過(guò)研究確定了關(guān)鍵中間體、一般中間體，如何通過(guò)對(duì)中間體的不同控制實(shí)現(xiàn)過(guò)程控制，從而更好的保證終產(chǎn)品的質(zhì)量 包括中間體的純化方法、內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)結(jié)果、對(duì)雜質(zhì)譜的分析 FDA對(duì)于 主要中間體 的歸納 樞紐中間體 ：可由不同方法合成的中間體 。 （ 3）內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的制訂 ? 在藥物的制備工藝中，由于起始原料和反應(yīng)試劑可能存在著某些雜質(zhì)，若在反應(yīng)過(guò)程中無(wú)法將其去除或者參與了副反應(yīng)，對(duì)終產(chǎn)品的質(zhì)量有一定的影響，因此需要對(duì)其進(jìn)行控制，制定相應(yīng)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。 維 庫(kù) 溴 銨B rNNH3C O C OO C O C H3H3C?合成路線 OC H3C O2CC H2C H3COO O HC lOOONNC H3C O C l維 庫(kù) 溴 銨B rO S O3HH3CN HH OO C O C H3O C O C H3NNH OO HNNH3C O C OO C O C H3NNH3C O C OO C O C H3H3CK B H4C H3B rABCD? 起始原料 A引入 6個(gè)手性中心，合成過(guò)程中引入 4個(gè)手性中心 : 其中生成 B的反應(yīng)中引入 3個(gè)手性中心 生成 C的反應(yīng)中引入 1個(gè)手性中心 ? 可以通過(guò)對(duì)起始原料 A和合成過(guò)程中引入手性中心的步驟的控制，實(shí)現(xiàn)對(duì)維庫(kù)溴銨構(gòu)型的控制。無(wú)法評(píng)價(jià)該起始原料的質(zhì)量控制情況以及對(duì)本品質(zhì)量的影響。