原料藥工藝變更(參考版)
2024-12-31 17:17本頁面
【正文】 ? 根據(jù)不同的評價指標，確證原料藥的制備工藝的變更是否可行。 ? 原料藥制備工藝的變更會引起其他方面的變化，特別是原料藥質(zhì)量的變化。 六、結語 ? 原料藥制備工藝是藥物研發(fā)的基礎。 ?建議 盡量使用工藝成熟、質(zhì)量有保證的起始原料。 從該起始原料到最終的原料藥的制備工藝資料更應詳細提供。 ? 為了評估合成用起始原料中所有潛在的雜質(zhì)，包括幾何異構體、光學異構體雜質(zhì)、毒性雜質(zhì)、殘留溶劑和催化劑等，應提供該起始原料的合成工藝簡介，包括從簡單的化合物分子開始，到該起始原料的整個合成工藝概述、所有用到的試劑、溶劑和特定的中間體、合成路線圖。 ? 有明確的質(zhì)量標準，該標準應至少包括一項或多項鑒別實驗、含量檢測與限度要求、分別規(guī)定特定雜質(zhì)、非特定雜質(zhì)與總雜質(zhì)的限度。 申報資料中作為合成用起始原料應滿足以下要求： ? 應是合成原料藥的最后中間體（注）前一步或幾步的合成前體。 加拿大衛(wèi)生部治療產(chǎn)品局藥學評價司對合成用起始原料的相關要求簡介 ?合成用起始原料則是指為了評價原料藥的安全性與質(zhì)量而確定。 ?如對比研究證明變化趨勢一致，則可援用原有有效期。 ?如果工藝的變更涉及最后一步反應中間體，則所得原料藥的物理性質(zhì)及穩(wěn)定性都可能發(fā)生改變，此時應對變更前后原料藥的穩(wěn)定性進行對比研究。 研究中需注意以下問題 ?如果該原料藥的物理性質(zhì)可能會影響制劑的效能，則應對變更前后的物理性質(zhì)，如晶型、粒度等進行對比研究，以證明兩者的等同。 由于已有原工藝的中間體（或原料藥）作對比，故只須根據(jù)化合物的結構特點，選擇針對性強的分析方法進行確證，如紅外圖譜、氫譜等。 ? 如工藝的變更涉及最后一步反應中間體，則還應根據(jù)劑型的情況，對變更前后原料藥的晶型、粒度等與制劑性能有關的物理性質(zhì)進行比較研究。 ? 提供 3批原料藥的質(zhì)量檢驗報告書。 ? 對變更前后該步反應產(chǎn)物（或原料藥）質(zhì)量進行對比研究。 ? 必要時，對原分析方法重新進行驗證。并對生產(chǎn)工藝變更前后具體變化列表進行總結。 ?另外，還要對變更前后原料藥的穩(wěn)定性進行全面的對比研究。 包括： ? 變更反應條件； ? 變更某一步或幾步反應，甚至整個合成路線等； ? 將原合成路線中的某中間體做為起始原料； 工藝條件變更、 制備路線變更 最后一步中 間體標準變更 藥品結 構、雜質(zhì)、 溶劑殘留、 物理性質(zhì) ？ 藥品質(zhì)量 及穩(wěn)定性 ？ 總體上 ?此類變更不應引起原料藥質(zhì)量的降低。 3批原料藥進行檢驗。 ，記錄相關圖譜。 。 ?如無充分的理由，一般不鼓勵進行此種變更。 ?例如： ?擬將起始原料含量限
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