原料藥工藝變更-文庫吧在線文庫
【正文】 質(zhì)量的影響程度將原料藥工藝的變更分為三類。并在本企業(yè)進(jìn)行三步以上的化學(xué)反應(yīng)，以保證有足夠的工藝步驟針對性的對雜質(zhì)進(jìn)行分離、純化。 ? 已分離純化的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)均很明確的化合物。 ?如果工藝的變更不涉及最后一步反應(yīng)中間體，除非原料藥的純度有較大的變化，該變更一般不會影響原料藥的物理性質(zhì)，也不會影響原料藥的穩(wěn)定性。 一方面可以對原料藥的質(zhì)量進(jìn)行對比研究，另一方面可以對發(fā)生變更一步的中間體的質(zhì)量進(jìn)行對比研究。 ?如果研究結(jié)果顯示，變更后原料藥質(zhì)量降低，如雜質(zhì)增加等，需提供充分的依據(jù)，證明此種變化不會影響產(chǎn)品的安全性。 變更情況 前提條件 研究驗證工作 變更起始原料、溶劑、試劑以及中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 1， 2 1， 2， 3， 4 前提條件 。 起始原料 /溶劑 /試劑 /質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更 中間體（非最后一步中間體）標(biāo)準(zhǔn)變更 最后一步中間體 /藥品質(zhì)量變化？ 原最后一步中間體標(biāo)準(zhǔn)是否適用 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更？ ?如： 這種變更可能是刪除一項不再需要或多余的檢查 ? ，某一雜質(zhì)已不存在的情況下，申請刪除該雜質(zhì)的檢查 。 。 因此，采用國產(chǎn)的起始原料，不會引起原料藥的質(zhì)量降低，可免做進(jìn)一步的驗證工作。 ? C類變更 執(zhí)行前需要先經(jīng) TGA批準(zhǔn) （ Prior Approval Requied）。 ?美國 FDA將補充申請分為三類： ?顯著變更（ A Major Change） 指這種變更對產(chǎn)品質(zhì)量、純度、效價等有顯著影響，可能涉及藥品安全性或有效性，需要經(jīng) FDA審查批準(zhǔn)后方可實施（ Prior Approval Supplement）。 國外指導(dǎo)原則的調(diào)研 ? 歐盟 EMEA將上市后產(chǎn)品變更分為四種情況，即： ? TypeⅠ A變更 屬于微小變更，無需進(jìn)行評價，也稱為 “告知并實施 ”的變更。 ?總結(jié)國內(nèi)補充申請技術(shù)評價的經(jīng)驗。 ?此類變更是指藥品申請人對威脅公眾健康的事件采取的變更程序。 ?澳大利亞 TGA關(guān)于補充申請的管理模式與EMEA基本一致，變更分為以下三類： ? A類變更 執(zhí)行時只需要通知 TGA（ Notification），或根本不需要通知 TGA。 ? 分類原則： ? 補充申請注冊事項分為三類： ? 第一類 微小變更，對產(chǎn)品質(zhì)量不產(chǎn)生影響； ? 第二類 中度變更，須通過相應(yīng)的研究驗證工作證明對產(chǎn)品的質(zhì)量沒有產(chǎn)生影響； ? 第三類 較大變更，須通過系列的究驗證工作證明對產(chǎn)品的質(zhì)量沒有產(chǎn)生負(fù)面影響； 變更的分類 Ⅰ 類變更 （ 1）變更試劑、
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