原料藥工藝變更-免費(fèi)閱讀
【正文】 ? 基于各方面的原因，原料藥的制備工藝會(huì)發(fā)生改變。 【注】原料藥的酸根、堿基、鹽、酯或類似結(jié)構(gòu)的衍生物，單一對(duì)應(yīng)異構(gòu)體原料藥的外消旋體等均不能被當(dāng)成最后中間體。 ?研究工作的多寡取決于原料藥的穩(wěn)定特性以及質(zhì)量變化的大小。 ? 對(duì)變更工藝后 13批工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模或符合 GMP條件的車間生產(chǎn)的原料藥進(jìn)行 36個(gè)月的加速及長期留樣實(shí)驗(yàn)，并與變更前原料藥穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較。 此類變更一般需進(jìn)行全面的研究和驗(yàn)證工作： ?說明變更的原因，說明變更后詳細(xì)工藝路線、操作條件、關(guān)鍵步驟及關(guān)鍵中間體質(zhì)控方法等情況。 研究驗(yàn)證工作 。 ?對(duì)含量進(jìn)行檢查，申請(qǐng)刪除沸點(diǎn)檢查等。 。 4. 如：所用起始原料或試劑的原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒有制定有關(guān)物質(zhì)檢查，現(xiàn)增加該項(xiàng)檢查。 ?對(duì)嚴(yán)格設(shè)定條件下的微小變更、對(duì)藥品品質(zhì)無影響的，申請(qǐng)人按照發(fā)布的指導(dǎo)原則進(jìn)行自我評(píng)估。 ? 另一類中度變更報(bào)告是在 FDA收到申請(qǐng)的同時(shí)即可實(shí)施的變更，這一報(bào)告類別稱為立即生效的變更（ A SupplementChanges Being Effected ）。 ? Ⅰ 類變更涉及 47項(xiàng)補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)，涉及變更處方中輔料、變更質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，變更生產(chǎn)工藝等。原料藥工藝變更研究的分類 對(duì)分類的基本考慮 ?根據(jù)現(xiàn)行《藥品注冊(cè)管理辦法》等對(duì)補(bǔ)充申請(qǐng)的有關(guān)規(guī)定。 ? TypeⅡ 變更 屬于顯著變更，需經(jīng)藥品主管當(dāng)局事先批準(zhǔn)后方可實(shí)施的變更。如果 FDA審查后，不批準(zhǔn)上述兩種報(bào)告類別的中度變更， FDA會(huì)在收到申請(qǐng)后 30天內(nèi)通知藥品申請(qǐng)人停止銷售變更后產(chǎn)品。 ?對(duì)相對(duì)放寬設(shè)定條件的、重大變更，需根據(jù)要求提供相應(yīng)的研究資料證明變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量沒有產(chǎn)生影響。 5. 起始原料或試劑的原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)物質(zhì)采用 TLC的方法 ，現(xiàn)采用靈敏度和專屬性更高的 HPLC法。 、起始原料、中間體標(biāo)準(zhǔn)變更前后的檢驗(yàn)報(bào)告及圖譜。 ?這種變更主要是在原料藥獲準(zhǔn)生產(chǎn)后，經(jīng)過長期生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)和數(shù)據(jù)積累的基礎(chǔ)上，或在生產(chǎn)工藝和過程質(zhì)控日漸成熟的基礎(chǔ)上提出的。 ，記錄相關(guān)圖譜。并對(duì)生產(chǎn)工藝變更前后具體變化列表進(jìn)行總結(jié)。 ? 如工藝的變更涉及最后一步反應(yīng)中間體，則還應(yīng)根據(jù)劑型的情況，對(duì)變更前后原料藥的晶型、粒度等與制劑性能有關(guān)的物理性質(zhì)進(jìn)行比較研究。 ?如對(duì)比研究證明變化趨勢(shì)一致，則可援用原有有效期。 ? 為了評(píng)估合成用起始原料中所有潛在的雜質(zhì)，包括幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體雜質(zhì)、毒性雜質(zhì)、殘留溶劑和催化劑等，應(yīng)提供該起始原料的合成工藝簡(jiǎn)介，包括從簡(jiǎn)單的化合物分子開始，到該起始原料的整個(gè)合成工藝概述、所有用到的試劑、溶劑和特定的中間體、合成路線圖。 ? 原料藥制備工藝的變更會(huì)引起其他方面的變化，特別是原
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