【正文】 量工藝參數(shù)及各步收率范圍 。明確關鍵生產(chǎn)步驟、關鍵工藝參數(shù)以及中間體的質控指標。 ? 關注點 : 詳細描述加入物料的量 、 工藝 控制點 (范圍 ) 、設備的容量、收率的范圍 工藝描述中給出的工藝應與生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的工藝一致 ,并與生產(chǎn)工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄的樣稿一致 關鍵步驟的界定 、 過程控制的設置是否有工藝研發(fā)數(shù)據(jù)的支持 例 :某藥物生產(chǎn)需經(jīng)過 5反應 ,工藝描述如下 : 步驟 1: XX的羥基化反應 ? 500L的反應釜 (重要設備需說明材質和型號 )中加入 200L二氯甲烷 ,攪拌條件下加入 75Kg的 SM1和 60L溴乙酸叔丁酯 ,再加入 1Kg ZnCl2, 50～ 60℃ 條件下攪拌反應 2～ 3小時 ,錨式 攪拌槳 ,轉速 200rpm。HPLC法檢測反應終點 ,當起始原料 SM1的剩余量小于 1%時視為反應完全。反應畢反應液在 90℃ 條件下濃縮 ,冷卻析晶 ,得到約 90Kg中間體 ,反應收率范圍為 , 中間體 Ⅰ質量符合其內控標準后用于下步反應。 成分 用量 SM1 75kg 溴乙酸叔丁酯 60L ZnCl2 1kg 二氯甲烷 200L ? 關鍵步驟和中間體控制 : 重點闡述 關鍵步驟 和 關鍵工藝 列出所有關鍵步驟 (包括終產(chǎn)品的精制純化工藝步驟等 )及關鍵工藝參數(shù)的控制范圍 關鍵工藝參數(shù)對終產(chǎn)品的質量有重要影響 ,微小的改變即可對后續(xù)反應和產(chǎn)品質量產(chǎn)生明顯影響 原料藥關鍵步驟和關鍵工藝參數(shù) ?關鍵工藝步驟： 有相變的步驟 引起化學反應的步驟 改變溫度或 PH值的步驟 多批原料的混合及引起表面積、粒度、錐密度或均勻性變化的步驟 除去關鍵雜質的步驟 引入關鍵雜質的步驟 ?關鍵工藝參數(shù) : 包括 : 配料比、物料濃度、反應溫度、 PH值、壓力、反應時間等 關鍵工藝步驟和工藝參數(shù)的 界定 問題 : ?關鍵質量屬性 : 如 :雜質 、 粒度 、 晶型 、 無菌 ?關鍵工藝 : 影響關鍵質量屬性的工藝 ?關鍵工藝參數(shù) : 控制關鍵工藝的參數(shù)范圍 關鍵質量屬性 晶型 ?實例 : 某原料藥的晶型 根據(jù)化學結構的不同可分為 : Ⅰ 、 Ⅱ 、 Ⅲ 、 Ⅳ 、 Ⅴ 等晶型 根據(jù)形態(tài)的不同可分為 : 無水結晶形、水合形等晶型 ? 該化合物的不同晶型在熔點、溶解、溶出等理化性質方面有明顯差異 ,從而引起臨床療效的不同 ? A制劑（ Ⅰ 型晶型 , 進口品）； B制劑（ Ⅱ 型晶型 , 國產(chǎn)品）； C制劑（ Ⅴ 型晶型 , 國產(chǎn)品）。 ?關注之一 . 熔點的差異 表 . 不同晶型的熔點 Ⅰ 型 Ⅱ 型 Ⅴ 型 102℃ 71 ℃ 93 ℃ 關注之二 . 制劑溶出度的差異 在 mol/L鹽酸溶液中的溶出曲線比較 在蒸餾水中的溶出曲線比較 在 pH為 （ PBS）中的 溶出曲線比較 關注之三 . 穩(wěn)定性的差異 3種制劑加速試驗 有關物質 測定結果比較 ? A制劑 : 時間 批號 1 批號 2 批號 3 0月 3月 6月 B制劑 : 時間 批號 1 批號 2 批號 3 0月 3月 6月 時間 批號 1 批號 2 批號 3 0月 3月 6月 C制劑 : ?結論 : A制劑 : 在加速試驗條件下 , 有關物質無明顯變化 (P＞ ) B、 C制劑 : 在加速試驗條件下 ,有關物質呈明顯增加趨勢 實例 ? 頭孢西酮鈉的毒性反應與頭孢唑林鈉相當 ,在斑馬魚胚胎實驗 中表現(xiàn)出的畸形與 3位側鏈 MMTD( 5Methyl1,3,4thiadiazol2thiol)有關。 ? MMTD是頭孢西酮鈉的主要降解毒性雜質，其致畸毒性較頭孢西酮大 10－ 20倍。 ? 其畸形表型提示，相關化合物可能主要干擾了胚胎的外胚層（神經(jīng)系統(tǒng)和表皮色素）組織器官和中胚層的心腦血管系統(tǒng)的發(fā)育。 關鍵質量屬性 — 雜質 頭孢西酮鈉毒性功能基團分析 M M T D 的斑馬魚胚胎毒性%%%%%%%1 5 10 100 300 500 WTM M T D 濃度（u g / m l )致畸率致死率E 副產(chǎn)物 毒物數(shù)據(jù)庫中 警惕結構 實例 2. 原料藥 XXX 變更了制備工藝路線。 雜質譜分析 可能會產(chǎn)生具 遺傳毒性警惕結構單元的副產(chǎn)物 ： 關鍵質量屬性 — 粒度 粒度 愈大比表面積愈大 , 接觸周圍介質的面積愈大 , 溶出速率愈大。尤其對于難溶性藥物 ,溶出過程往往為吸收的限速過程 ,則粒度與藥物的溶解性能 、 釋藥速度以及吸收機制都會產(chǎn)生一定的影響。 有效性 :當經(jīng)過必要的動物吸收實驗確證存在粒度與體內吸收的關系時 ,則減小粒度可能對提高生物利用度和臨床療效產(chǎn)生積極的影響 。 安全性 :粒度控制在一定范圍內 ,可能對某些治療劑量與中毒劑量接近或血藥濃度不宜波動過大的一些藥物 ,在減少不良反應發(fā)生率方面具有一定的作用 。 屬性 測試 關鍵或非關鍵 工藝控制或 GMP控制 鑒別 所有鑒別 關鍵 GMP控制 物理化學特性 PH，熔點、折射率 可以是關鍵的也可以是非關鍵的，依賴于 API的物理特性及其使用的目的 工藝控制和 /或 GMP控制，依賴于藥物 性狀描述 物理狀態(tài)（固體、液體等） 關鍵 GMP控制或工藝控制（物理狀態(tài)能被工藝條件影響） 含量 含量測試 關鍵 工藝控制 純度 有機雜質（ HPLC雜質） 無機雜質（硫酸鹽殘渣灰分） 殘留溶媒 重金屬 手性雜質（手性含量和對映體） 關鍵 工藝控制 粒度 粒度分布 粒度大小 堆密度 關鍵 工藝控制 微生物純度 總量 內毒素 控制微生物 關鍵 工藝控制和 /或 GMP控制，（如水的質量，環(huán)境監(jiān)控） 多晶型 晶型測試 關鍵 工藝控制 原料藥的 關鍵質量屬性 與 GMP的關聯(lián) 原 料 藥 粒 度 考 察 制劑是否為固體或 含有不溶性原料藥 的液體試劑？ 否 對液體制劑，其原料藥的 粒度認可標準不做要求 是 粒度大小是否為影響溶出度、溶解度或生物利用度 的關鍵因素？ 粒度大小是否為影響制劑工藝的關鍵因素？ 粒度大小是否為影響制劑穩(wěn)定性的關鍵因素？ 粒度大小是否為影響制劑含量均勻度的關鍵因素？ 粒度大小是否為影響制劑產(chǎn)品外觀的關鍵因素？ 如果任一條會影響 制定認可標準 如果均不影響 不必制定認可標準 ICH Q6A 粒度研究決策樹 實例 .格列苯脲 關鍵步驟的界定 : 1)依據(jù)經(jīng)驗 “平頂型”反應與“尖頂型”反應 參數(shù)控制范圍 參數(shù)控制范圍 收率 收率 最佳反應條件 最佳反應條件 條件變化 條件變化 尖頂型 反應 : 對環(huán)境條件要求嚴格 ,可能為關鍵步驟 ,需要重點考察其參數(shù)反應、規(guī)模放大對參數(shù)的影響 2)依據(jù)前期 (小試 /中試 )研究的結果 如 :某羥乙基淀粉的合成 ,工藝步驟包括：淀粉水解、羥乙基化等。前期的研究顯示水解步驟中 pH值、溫度、水解時間對重均分子量有重大影響 ,根據(jù)研究結果確定 水解步驟 和 羥乙基化步驟 為關鍵步驟 ,需要對以上步驟和參數(shù)嚴格控制 3)依據(jù)慣例 越靠近終產(chǎn)品的步驟 ,對終產(chǎn)品的質量影響越大 如 :終產(chǎn)品的精制、純化工藝步驟 :直接影響有關物質、殘留溶劑、晶型、溶劑化物 ? 實例 1. XXXX的合成中有三個關鍵步驟 ,分別為縮合反應、結晶步驟和干燥步驟 ,具體如下表所示： 關鍵步驟 關鍵工藝參數(shù)及控制范圍 對質量的影響 縮合反應 嚴格控制叔丁醇鈉加入的溫度 ≤20℃ 影響收率 結晶步驟 加水時的溫度 ≥ 20℃ 加水完成和晶種加入之間的時間間隔＜ 確保產(chǎn)生正確的晶型 干燥步驟 控制干燥的溫度 ≤80℃ 影響產(chǎn)品純度 實例 工藝過程 關鍵工藝參數(shù) 工藝參數(shù)限度 對質量的影響 絡合反應 投料 投料比 原料 1： 原料 2： 原料 3＝:1: 影響產(chǎn)品質量和收率 投料順序 先加水，再投 原料 1, 原料 2及原料 3 影響產(chǎn)品質量和收率 反應過程 反應溫度 80177。 2℃ 影響產(chǎn)品純度 反應時間 ～ 影響產(chǎn)品純度 終點控制 絡合物 含量 殘留 原料 2小于 % 影響產(chǎn)品純度 微孔過濾 濾材孔徑 影響產(chǎn)品純度 可見異物 溶液澄清 脫炭過濾 溫度 常溫 影響產(chǎn)品純度和收率 時間 1h 中間體控制 pH pH： ～ 影響產(chǎn)品質量 關注： 關鍵工藝參數(shù)確定的依據(jù)，提供篩選 與優(yōu)化的過程 實例 1: 考察 加料方式 對中間體制備的影響 批號 投料量（ g） 工藝參數(shù) 得量（ g） 收率（ %） 中間體質量 含量（ %） 有關物質 （ %） 001 固體直接加料 002 溶液加料 結論 :采用固體加料方式對中間體的控制更有利 ,含量較高 ,雜質總量較低 , 且收率更高 。 實例 2: 考察 析晶溫度 對中間體制備的影響 批號 工藝參數(shù) 中間體 質量 比旋度 熔點（ ℃ ） 含量 有關物 質 001 23℃ 析晶 +176。 % 002 30℃ 析晶 +176。 % 結論 : 隨著析晶溫度提高，中間體含量下降 , 有關物質呈增加趨勢。故將析晶溫度工藝參數(shù)定為 1525℃ 。 實例 3. 考察 攪拌速度 對收率的影響 收率 （％） 攪拌速度（ ） 60 80 120 160 001批 002批 003批 結論 : 攪拌速度應控制在 80 以上。速度慢 , 反應不完全。 (3)雜質的分析與控制 ?目的和意義 ? 原料藥制備過程中產(chǎn)生的雜質是原料藥雜質的主要來源； ? 通過對工藝過程產(chǎn)生的雜質進行詳細的研究、分析，為質量研究提供十分有用的信息。 雜質控制的新理念 利用雜質譜控制生產(chǎn)工藝 原料藥的雜質譜 原料藥中該藥物實體之外的任何成分： ⒈各種無機雜質 來源： ⑴工藝設備、管路的表面材料的脫落和浸出。 ⑵各個反應起始物和中間體引入 ⑶不潔凈的空間和包裝材料引入 ⒉ 各種有機雜質 來源： ⑴各個反應起始物和中間體引入（包括有機殘留溶劑） ⑵工藝合成的副產(chǎn)物 ⑶降解物 因為時間或反應引起的藥物分子的化學改變生成的雜質。 光照、溫度、酸、堿、氧化或還原、水分或者與輔料、容器接觸反應產(chǎn)生的物質 ⑷與包裝材料產(chǎn)生的反應物 雜質譜的分析－基于 QbD理念的 雜質控制策略 全面分析各種雜質可能的來源 ： 紅霉素 A、紅霉素 B、紅霉素 C、紅霉素 D、紅霉素 E、紅霉素 F、阿奇霉素 B、阿奇霉素 C、阿奇霉素 E、阿奇霉素 F ：紅霉素 A肟（ Z）、 6， 9亞胺醚、氮紅霉素 A、紅霉素 A肟（ E）、紅霉素 C肟（ E）、 9， 11亞胺醚、紅霉素 C 6， 9亞胺醚、紅霉素 A內酰胺 ：紅霉素 N氧化物、 N去甲基紅霉素 A、 N去甲基阿奇霉素 A、 氨基阿奇霉素 A、 N甲?；?N去甲基阿奇霉素 A、 N去甲基 N苯磺?；⑵? 霉素、阿奇霉素 N氧化物、 3’去（二甲氨基） 3’,4’去氫阿奇霉素、 O甲苯 磺?；t霉素肟、紅霉素 Z肟重排物、氮紅霉素 11， 12硼酸酯、 N， N去 二甲基 N甲?；⑵婷顾?A、丙基阿奇霉素、 3’N， N去二甲基氨基 酮 基阿奇霉素 A、阿奇霉素 11， 12硼酸酯 ：去克拉克定糖阿奇霉素 A、去克拉克定糖氮紅霉素、紅霉素 8， 9脫水 6， 9半縮酮、紅霉素 6， 9： 9， 12螺縮酮 ： 阿奇霉素中可能存在的雜質： 37