【正文】 光照、溫度、酸、堿、氧化或還原、水分、或者與輔料、容器接觸反應(yīng)產(chǎn)生的物質(zhì) ⑷與包裝材料產(chǎn)生的反應(yīng)物 實(shí)例 1 ?利用 雜質(zhì)譜 , 控制頭孢菌素類的 生產(chǎn)工藝 ? 生產(chǎn)工藝過程 : 微生物發(fā)酵 → 純化 → 精制 → 化學(xué)修飾 生產(chǎn)過程復(fù)雜 產(chǎn)品純度較低 對(duì)熱、水分和光的穩(wěn)定性較差 重點(diǎn)關(guān)注 :雜質(zhì)的引入途徑及存在形式 ?起始原料引入的雜質(zhì)之一 由母核引入 未反應(yīng)完的頭孢母核 ,如 :7ACA等 7ACA →6R,7S 異構(gòu)體 7ACA碳 3位上的乙酰氧甲基用其他側(cè)鏈取代 → 7ADCA、 GCLE、 7TMCA、 7TDA等 ?起始原料引入的雜質(zhì)之二 ? 由側(cè)鏈引入 C6位 側(cè)鏈引入手性碳原子 → S異構(gòu)體 C7位側(cè)鏈引入芐氨基，由后者引入一個(gè)新的手性碳原子 → S異構(gòu)體 ?控制方法 重點(diǎn)對(duì)引入手性碳原子的起始原料 ,如 :7ACA等或引入 手性碳原子的關(guān)鍵中間體 建立光學(xué)純度的控制方法 。 雜質(zhì)控制的新理念 利用雜質(zhì)譜控制生產(chǎn)工藝 原料藥的雜質(zhì)譜 原料藥中該藥物實(shí)體之外的任何成分： ⒈各種無機(jī)雜質(zhì) 來源： ⑴工藝設(shè)備、管路的表面材料的脫落和浸出。 [1S（ 1α,2β,3α,4β)]l[2氨基 6（苯基甲氧基） 9H嘌呤 6基 ]4（二甲基苯基甲硅烷基） 2羥基 2,3環(huán)戊烷二甲醇 NNNNO B nH OO HO HS iP hH2N? 根據(jù)其合成路線分析了可能的異構(gòu)體 ? 采用反相柱結(jié)合手性柱對(duì)可能存在的 8個(gè)異構(gòu)體進(jìn)行了分析，提供了起始原料可能存在的 4個(gè)異構(gòu)體的合成路線 ? 重點(diǎn)用對(duì)照品法對(duì) 關(guān)鍵中間體 中 1個(gè)對(duì)映異構(gòu)體(%)、 3個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體 (% 、 %及 %)進(jìn)行了研究。 2022年 11月 30日獲準(zhǔn)進(jìn)口中國(guó)。 緩釋片劑 含鹽酸氨溴索 [Ambrosol Hydrochloride] 25 mg、 50 mg和 75 mg的腸溶衣（ EC）片 API的重要特征 (鹽酸氨溴索 ,Drugmaker Ltd.) (a)推薦使用的國(guó)際非專利名稱 (INN): 鹽酸氨溴索 (首選名稱 ) (b)藥典名稱，如果相關(guān)的話： (N/A) (原料藥不出現(xiàn)在任何藥典中 ) (c) 化學(xué)名稱： (1)7氟 5(2(4環(huán)丁基 )吡啶基 )1,3二氫 3羥基 2H1,4苯并二氮卓 2酮 (INN) (2)2H1,4苯并二氮卓 2酮 , 1)7氟 5(2(4環(huán)丁基 )吡啶基 )1,3二氫 3羥基 (USAN) (鹽酸氨溴索 ,Drugmaker Ltd.) 結(jié)構(gòu)式 ,包括相對(duì)和絕對(duì)立體化學(xué)式 : API:合成及解析 API：基于 ICH指導(dǎo)原則的雜質(zhì) API：臨床批次中雜質(zhì)限度 RRT=相對(duì)保留時(shí)間 LOD=檢測(cè)限 例 . 恩替卡韋 ? 恩替卡韋 (entecavir, 商品名 :博路定 )是由百時(shí)美施貴寶公司研發(fā)的一種核苷類抗乙肝藥物。 最終中間體 ：原料藥合成最終反應(yīng)的前一步 。 關(guān)鍵中間體 ：通常是分子中重要部分第一次形成的中間體。 一般要求 對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有一定影響 的起始原料、試劑制訂內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)還應(yīng)注意在工藝優(yōu)化和中試放大過程中起始原料和重要試劑規(guī)格的改變對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。 (a) 起始原料 A光學(xué)純度的控制對(duì)終產(chǎn)品的質(zhì)控非常重要 可以在核磁共振氫譜、碳譜等研究確證其骨架結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上，通過 比旋度、熔點(diǎn) 等理化常數(shù)，結(jié)合雜質(zhì)檢查、含量測(cè)定等實(shí)現(xiàn)對(duì)其的質(zhì)量控制 重點(diǎn)是制定合理可行的 手性雜質(zhì)的限度 (b) 對(duì)于合成過程中引入手性中心的步驟，需要通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)資料并結(jié)合實(shí)際工作情況 , 充分分析后續(xù)反應(yīng)是否會(huì)影響已有手性中心的構(gòu)型 探索并優(yōu)化反應(yīng)條件 , 包括 反應(yīng)的時(shí)間、溫度、所用試劑 等，以保證能夠獲得目的構(gòu)型的產(chǎn)物 ( c) 需要關(guān)注關(guān)鍵手性中間體（如 B、 C或 D）的光學(xué)性質(zhì)的控制 : 可以通過制定 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) 進(jìn)行控制，重點(diǎn)確定這些關(guān)鍵手性中間體的 比旋度控制范圍 采用合適的 色譜方法 對(duì)其光學(xué)異構(gòu)體進(jìn)行控制 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中還應(yīng)對(duì)熔點(diǎn)、光學(xué)異構(gòu)體以外的普通雜質(zhì)、含量等進(jìn)行控制 （ 2）溶劑、試劑的選擇原則 : 應(yīng)選擇毒性較低的溶劑和試劑； 有機(jī)溶劑的選擇一般應(yīng)避免使用一類溶劑，控制使用二類溶劑；如果工藝中使用了第一類溶劑，需提供充分的研究資料或文獻(xiàn)資料以說明第一類溶劑在工藝中使用的不可替代性。 實(shí)例 5:采用 手性化合物 為起始原料 手性化合藥的 特殊點(diǎn) : 在研究與制備過程中需要隨時(shí)關(guān)注與控制其 光學(xué)純度 . 例 . 維庫溴銨 ? 維庫溴銨是一種競(jìng)爭(zhēng)性非去極化肌肉松弛劑，通過競(jìng)爭(zhēng)膽堿能受體起阻斷乙酰膽堿的作用，臨床主要作為全身麻醉輔助用藥，用于全麻時(shí)的氣管插管及手術(shù)中的肌肉松弛。 ?存在問題： 本品合成路線較短，所用起始原料“羥基物”系化工產(chǎn)品，未提供該起始原料的生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)過程控制資料，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等。 例 3. 鹽酸多塞平 ? 本品為三環(huán)類抗抑郁藥，其作用在于抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì) 5羥色胺及去甲腎上腺素的再攝取，從而使突觸間隙中這二種神經(jīng)遞質(zhì)濃度增高而發(fā)揮抗抑郁作用，也具有抗焦慮和鎮(zhèn)靜作用。 ? 有關(guān)起始原料的資料 提供了簡(jiǎn)單的制備工藝、購貨發(fā)票及供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告書，補(bǔ)充資料提供了長(zhǎng)春瑞濱堿的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，檢驗(yàn)項(xiàng)目包括 性狀、水分、含量測(cè)定。 廣泛應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、頭頸部腫瘤等多種實(shí)體瘤。 ? 存在問題： 本品采用帕米膦酸為起始原料經(jīng)一步成鹽制備，所用起始原料為化工產(chǎn)品，且未提供充分詳細(xì)的該起始原料的生產(chǎn)工藝和過程控制資料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等，無法判斷該起始原料生產(chǎn)工藝是否可行、可控，也無法評(píng)價(jià)該起始原料的質(zhì)量控制情況以及對(duì)本品質(zhì)量的影響。對(duì)癌癥的溶骨性骨轉(zhuǎn)移所致的疼痛有止痛作用，亦可用于治療癌癥所致的高鈣血癥。 《 化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 》 規(guī)定 ? 對(duì)于未按照上述原則開展相關(guān)研究工作，且未做出合理說明并提供科學(xué)合理依據(jù)的下列注冊(cè)申請(qǐng)，經(jīng)專家審評(píng)會(huì)議討論確認(rèn)后將不予批準(zhǔn) ： ? 采用市售原料藥粗品精制制備原料藥 ? 采用市售游離酸 /堿經(jīng)一步成鹽、精制制備原料藥 且未提供充分、詳細(xì)的粗品或游離酸 /堿生產(chǎn)工藝和過程控制 資料的 ?特別注意 : 對(duì)于合成步驟較少，所用起始原料的結(jié)構(gòu)復(fù)雜、合成和質(zhì)控難度大的品種 應(yīng)提供充分、詳細(xì)的起始原料生產(chǎn)工藝和過程控制資料。 從該起始原料到最終的原料藥的制備工藝資料更應(yīng)詳細(xì)提供。 為了評(píng)估合成用起始原料中所有潛在的雜質(zhì)，包括幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體雜質(zhì)、毒性雜質(zhì)、殘留溶劑和催化劑等， 應(yīng)提供該起始原料的合成工藝簡(jiǎn)介，包括從簡(jiǎn)單的化合物分子開始，到該起始原料的整個(gè)合成工藝概述、所有用到的試劑、溶劑和特定的中間體、合成路線圖。 c. 有明確的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)至少包括一項(xiàng)或多項(xiàng)鑒別試驗(yàn)、含量檢測(cè)與限度要求、分別規(guī)定特定雜質(zhì)、非特定雜質(zhì)與總雜質(zhì)的限度。 申報(bào)資料中作為合成用起始原料 應(yīng)滿足以下要求： a. 應(yīng)是合成原料藥的最后中間體 [注 ]前一步或幾步的合成前體。 加拿大衛(wèi)生部治療產(chǎn)品局藥學(xué) 評(píng)價(jià)司 要求 合成用起始原料則是指為了評(píng)價(jià)原料藥的安全性與質(zhì)量而確定。 如果工藝中對(duì)最后中間體進(jìn)行分離純化處理，那么合成最后中間體的反應(yīng)可以看作一步反應(yīng)，而游離酸（或游離堿）與鹽之間的相互轉(zhuǎn)化則不應(yīng)看作一步反應(yīng)。 這樣可以有效降低由于起始原料之前的制備工藝變更可能對(duì)原料藥質(zhì)量帶來的負(fù)面影響。在簽定供貨合同時(shí)，應(yīng)規(guī)定供貨方在變更工藝時(shí)需及時(shí)告知，以便修訂 中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 第三 .應(yīng)根據(jù)外購中間體的工藝制訂 完善的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ，在進(jìn)貨時(shí)進(jìn)行檢驗(yàn)。如果研究發(fā)現(xiàn)所購中間體和原合成中間體在 雜質(zhì)種類、含量 等方面有差異，對(duì)原質(zhì)量研究中的分析方法需重新驗(yàn)證，如有關(guān)物質(zhì)檢查方法的適用性問題； C) 如果外購中間體工藝使用了 新的有毒溶劑， 還應(yīng)提供此類溶劑殘留情況的研究資料。 第二 .如果外購中間體合成路線與原中間體工藝路線 不一致 ，需要進(jìn)行全面的研究驗(yàn)證工作 : a) 說明 現(xiàn) 中間體的詳細(xì)工藝路線和制備方法 。 直接關(guān)系到工藝變更前后中間體的質(zhì)量（如雜質(zhì)的種類 /個(gè)數(shù)、雜質(zhì)的含量、殘留有機(jī)溶劑的種類等）是否一致，而這些因素都可能直接影響到終產(chǎn)品的質(zhì)量，也會(huì)關(guān)系到質(zhì)量研究中項(xiàng)目設(shè)置及方法學(xué)研究驗(yàn)證等工作的合理性 。 美國(guó) FDA要求 要用這樣的化合物進(jìn)行原料藥的合成 ， 必須以 藥品主卷 （ DMF） 的形式 ，提供其質(zhì)量控制數(shù)據(jù) 、 雜質(zhì)種類及含量等信息 。 ?需要特別關(guān)注 目前也有以支鏈土豆淀粉為起始原料進(jìn)行制備的，但其所制備的產(chǎn)品與以支鏈玉米淀粉為起始原料制備的產(chǎn)品在 摩爾取代度 和 取代方式 （ C2/C6比）方面都有所不同。建議通過比較完善的供應(yīng)商審計(jì)工作，確定玉米淀粉的供應(yīng)商，并盡量固定供應(yīng)商。 若以苯酚為起始原料，應(yīng) 嚴(yán)格控制其雜質(zhì)的限量，建立相應(yīng)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。 ? 低濃度酚能使蛋白變性，高濃度能使蛋白沉淀。 ? 人口服致死量報(bào)道不一， LD為 2～ 15g，或 MLD為 140mg/kg， 14g/kg。小鼠經(jīng)口 LD50: 270 mg/kg；吸入 LC50: 177 mg/m3。 實(shí)例 1. 采用不穩(wěn)定 ,易降解的 起始原料 頭孢類抗生素起始原料 : 7ACA ? 由 7ACA引入最終產(chǎn)物的雜質(zhì)包括 : 合成雜質(zhì) 殘留溶劑 聚合物 異構(gòu)體 降解產(chǎn)物等 7ACA ―開環(huán)”過程 NSNHROO HOOOONSO O HO O HNHROH HH HH OO+H O 在頭孢類抗生素合成工藝中要使用7ACA作起始原料時(shí)，首先要掌握這類 β內(nèi)酰胺抗生素降解物的規(guī)律，對(duì)它們可能引入的雜質(zhì)，即： 開環(huán)物 進(jìn)行相關(guān)的研究工作，并制訂質(zhì)量控制的方法。 生產(chǎn)信息 ?QbR包括以下兩個(gè)問題： 誰生產(chǎn)原料藥？ 在原料藥的生產(chǎn)過程中，原料藥的生產(chǎn)工藝和控制是什么？ ? 近年來，越來越多的合成廠家購買非常接近原料藥的 藥物中間體 ，用一兩步反應(yīng)獲得原料藥。 ?③指導(dǎo)制藥企業(yè)把藥品 質(zhì)量源于設(shè)計(jì) 的理念用于仿制藥開發(fā)，另外也有助于對(duì)仿制藥開發(fā)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析。 ? FDA仿制藥審評(píng)部門開發(fā)出一種新的仿制藥質(zhì)量評(píng)估制度 問答式的審評(píng)體系（ QbR） 包含了重要的科學(xué)和法規(guī)審核問題 , 其目的 : 1)全面評(píng)定關(guān)鍵的配方和生產(chǎn)工藝變量 2)建立質(zhì)量方面的法規(guī)規(guī)范 3)確定與產(chǎn)品生產(chǎn)和設(shè)計(jì)相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)水平 問答式審評(píng)體系 實(shí)施的目的 ?① 幫助仿制藥審評(píng)部門有效地評(píng)估制劑的關(guān)鍵屬性，有利于控制配方，生產(chǎn)工藝及參數(shù)，并建立與臨床功效相關(guān)的產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，準(zhǔn)備完整統(tǒng)一的審評(píng)報(bào)告。 判定標(biāo)準(zhǔn)為 起始原料、起始原料中所含的雜質(zhì)、以及雜質(zhì)的衍生物在原料藥中的含量均不得大于% IV 結(jié)構(gòu)的復(fù)雜程度 從質(zhì)量控制的角度出發(fā)，起始原料的化學(xué)結(jié)構(gòu)應(yīng)當(dāng)容易與其異構(gòu)體或類似物相區(qū)分， 而且，結(jié)構(gòu)復(fù)雜的化合物（如含有多個(gè)手性中心的化合物）一般需要通過復(fù)雜的合成工藝制得，因此也會(huì)增加原料藥的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。 與未經(jīng)處理的粗品相比，經(jīng)過分離純化的起始原料大大降低了雜質(zhì)或降解物可能對(duì)原料藥質(zhì)量造成的負(fù)面影響。 不具有“ 巨大非藥用市場(chǎng) ”起始