【正文】 工藝長度 FDA并未明確到底保留幾步反應是可以接受的，而是強調(diào) 工藝步驟越長，起始原料質(zhì)控的安全范圍越寬 ； 并可以大大降低起始原料對原料藥質(zhì)量控制和安全性可能帶來的風險。 判定標準為 起始原料、起始原料中所含的雜質(zhì)、以及雜質(zhì)的衍生物在原料藥中的含量均不得大于% IV 結(jié)構的復雜程度 從質(zhì)量控制的角度出發(fā)，起始原料的化學結(jié)構應當容易與其異構體或類似物相區(qū)分， 而且，結(jié)構復雜的化合物（如含有多個手性中心的化合物）一般需要通過復雜的合成工藝制得，因此也會增加原料藥的質(zhì)量風險。 ?③指導制藥企業(yè)把藥品 質(zhì)量源于設計 的理念用于仿制藥開發(fā)，另外也有助于對仿制藥開發(fā)進行風險分析。 實例 1. 采用不穩(wěn)定 ,易降解的 起始原料 頭孢類抗生素起始原料 : 7ACA ? 由 7ACA引入最終產(chǎn)物的雜質(zhì)包括 : 合成雜質(zhì) 殘留溶劑 聚合物 異構體 降解產(chǎn)物等 7ACA ―開環(huán)”過程 NSNHROO HOOOONSO O HO O HNHROH HH HH OO+H O 在頭孢類抗生素合成工藝中要使用7ACA作起始原料時，首先要掌握這類 β內(nèi)酰胺抗生素降解物的規(guī)律，對它們可能引入的雜質(zhì)，即： 開環(huán)物 進行相關的研究工作，并制訂質(zhì)量控制的方法。 ? 人口服致死量報道不一， LD為 2～ 15g，或 MLD為 140mg/kg， 14g/kg。 若以苯酚為起始原料，應 嚴格控制其雜質(zhì)的限量，建立相應的內(nèi)控標準。 ?需要特別關注 目前也有以支鏈土豆淀粉為起始原料進行制備的，但其所制備的產(chǎn)品與以支鏈玉米淀粉為起始原料制備的產(chǎn)品在 摩爾取代度 和 取代方式 （ C2/C6比）方面都有所不同。 直接關系到工藝變更前后中間體的質(zhì)量（如雜質(zhì)的種類 /個數(shù)、雜質(zhì)的含量、殘留有機溶劑的種類等）是否一致，而這些因素都可能直接影響到終產(chǎn)品的質(zhì)量，也會關系到質(zhì)量研究中項目設置及方法學研究驗證等工作的合理性 。如果研究發(fā)現(xiàn)所購中間體和原合成中間體在 雜質(zhì)種類、含量 等方面有差異，對原質(zhì)量研究中的分析方法需重新驗證，如有關物質(zhì)檢查方法的適用性問題； C) 如果外購中間體工藝使用了 新的有毒溶劑， 還應提供此類溶劑殘留情況的研究資料。在簽定供貨合同時，應規(guī)定供貨方在變更工藝時需及時告知，以便修訂 中間體的質(zhì)量標準。 如果工藝中對最后中間體進行分離純化處理，那么合成最后中間體的反應可以看作一步反應，而游離酸（或游離堿）與鹽之間的相互轉(zhuǎn)化則不應看作一步反應。 申報資料中作為合成用起始原料 應滿足以下要求： a. 應是合成原料藥的最后中間體 [注 ]前一步或幾步的合成前體。 為了評估合成用起始原料中所有潛在的雜質(zhì)，包括幾何異構體、光學異構體雜質(zhì)、毒性雜質(zhì)、殘留溶劑和催化劑等， 應提供該起始原料的合成工藝簡介，包括從簡單的化合物分子開始，到該起始原料的整個合成工藝概述、所有用到的試劑、溶劑和特定的中間體、合成路線圖。 《 化學藥品技術標準 》 規(guī)定 ? 對于未按照上述原則開展相關研究工作，且未做出合理說明并提供科學合理依據(jù)的下列注冊申請，經(jīng)專家審評會議討論確認后將不予批準 ： ? 采用市售原料藥粗品精制制備原料藥 ? 采用市售游離酸 /堿經(jīng)一步成鹽、精制制備原料藥 且未提供充分、詳細的粗品或游離酸 /堿生產(chǎn)工藝和過程控制 資料的 ?特別注意 : 對于合成步驟較少，所用起始原料的結(jié)構復雜、合成和質(zhì)控難度大的品種 應提供充分、詳細的起始原料生產(chǎn)工藝和過程控制資料。 ? 存在問題： 本品采用帕米膦酸為起始原料經(jīng)一步成鹽制備，所用起始原料為化工產(chǎn)品，且未提供充分詳細的該起始原料的生產(chǎn)工藝和過程控制資料、質(zhì)量標準等，無法判斷該起始原料生產(chǎn)工藝是否可行、可控，也無法評價該起始原料的質(zhì)量控制情況以及對本品質(zhì)量的影響。 ? 有關起始原料的資料 提供了簡單的制備工藝、購貨發(fā)票及供應商的檢驗報告書，補充資料提供了長春瑞濱堿的內(nèi)控標準，檢驗項目包括 性狀、水分、含量測定。 ?存在問題： 本品合成路線較短，所用起始原料“羥基物”系化工產(chǎn)品，未提供該起始原料的生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)過程控制資料，質(zhì)量標準等。 (a) 起始原料 A光學純度的控制對終產(chǎn)品的質(zhì)控非常重要 可以在核磁共振氫譜、碳譜等研究確證其骨架結(jié)構基礎上，通過 比旋度、熔點 等理化常數(shù)，結(jié)合雜質(zhì)檢查、含量測定等實現(xiàn)對其的質(zhì)量控制 重點是制定合理可行的 手性雜質(zhì)的限度 (b) 對于合成過程中引入手性中心的步驟，需要通過查閱相關文獻資料并結(jié)合實際工作情況 , 充分分析后續(xù)反應是否會影響已有手性中心的構型 探索并優(yōu)化反應條件 , 包括 反應的時間、溫度、所用試劑 等，以保證能夠獲得目的構型的產(chǎn)物 ( c) 需要關注關鍵手性中間體（如 B、 C或 D）的光學性質(zhì)的控制 : 可以通過制定 內(nèi)控標準 進行控制，重點確定這些關鍵手性中間體的 比旋度控制范圍 采用合適的 色譜方法 對其光學異構體進行控制 內(nèi)控標準中還應對熔點、光學異構體以外的普通雜質(zhì)、含量等進行控制 （ 2）溶劑、試劑的選擇原則 : 應選擇毒性較低的溶劑和試劑； 有機溶劑的選擇一般應避免使用一類溶劑，控制使用二類溶劑；如果工藝中使用了第一類溶劑，需提供充分的研究資料或文獻資料以說明第一類溶劑在工藝中使用的不可替代性。 關鍵中間體 ：通常是分子中重要部分第一次形成的中間體。 緩釋片劑 含鹽酸氨溴索 [Ambrosol Hydrochloride] 25 mg、 50 mg和 75 mg的腸溶衣（ EC）片 API的重要特征 (鹽酸氨溴索 ,Drugmaker Ltd.) (a)推薦使用的國際非專利名稱 (INN): 鹽酸氨溴索 (首選名稱 ) (b)藥典名稱，如果相關的話： (N/A) (原料藥不出現(xiàn)在任何藥典中 ) (c) 化學名稱： (1)7氟 5(2(4環(huán)丁基 )吡啶基 )1,3二氫 3羥基 2H1,4苯并二氮卓 2酮 (INN) (2)2H1,4苯并二氮卓 2酮 , 1)7氟 5(2(4環(huán)丁基 )吡啶基 )1,3二氫 3羥基 (USAN) (鹽酸氨溴索 ,Drugmaker Ltd.) 結(jié)構式 ,包括相對和絕對立體化學式 : API:合成及解析 API：基于 ICH指導原則的雜質(zhì) API：臨床批次中雜質(zhì)限度 RRT=相對保留時間 LOD=檢測限 例 . 恩替卡韋 ? 恩替卡韋 (entecavir, 商品名 :博路定 )是由百時美施貴寶公司研發(fā)的一種核苷類抗乙肝藥物。 [1S（ 1α,2β,3α,4β)]l[2氨基 6（苯基甲氧基） 9H嘌呤 6基 ]4（二甲基苯基甲硅烷基） 2羥基 2,3環(huán)戊烷二甲醇 NNNNO B nH OO HO HS iP hH2N? 根據(jù)其合成路線分析了可能的異構體 ? 采用反相柱結(jié)合手性柱對可能存在的 8個異構體進行了分析，提供了起始原料可能存在的 4個異構體的合成路線 ? 重點用對照品法對 關鍵中間體 中 1個對映異構體(%)、 3個非對映異構體 (% 、 %及 %)進行了研究。 光照、溫度、酸、堿、氧化或還原、水分、或者與輔料、容器接觸反應產(chǎn)生的物質(zhì) ⑷與包裝材料產(chǎn)生的反應物 實例 1 ?利用 雜質(zhì)譜 , 控制頭孢菌素類的 生產(chǎn)工藝 ? 生產(chǎn)工藝過程 : 微生物發(fā)酵 → 純化 → 精制 → 化學修飾 生產(chǎn)過程復雜 產(chǎn)品純度較低 對熱、水分和光的穩(wěn)定性較差 重點關注 :雜質(zhì)的引入途徑及存在形式 ?起始原料引入的雜質(zhì)之一 由母核引入 未反應完的頭孢母核 ,如 :7ACA等 7ACA →6R,7S 異構體 7ACA碳 3位上的乙酰氧甲基用其他側(cè)鏈取代 → 7ADCA、 GCLE、 7TMCA、 7TDA等 ?起始原料引入的雜質(zhì)之二 ? 由側(cè)鏈引入 C6位 側(cè)鏈引入手性碳原子 → S異構體 C7位側(cè)鏈引入芐氨基，由后者引入一個新的手性碳原子 → S異構體 ?控制方法 重點對引入手性碳原子的起始原料 ,如 :7ACA等或引入 手性碳原子的關鍵中間體 建立光學純度的控制方法 。 雜質(zhì)控制的新理念 利用雜質(zhì)譜控制生產(chǎn)工藝 原料藥的雜質(zhì)譜 原料藥中該藥物實體之外的任何成分： ⒈各種無機雜質(zhì) 來源： ⑴工藝設備、管路的表面材料的脫落和浸出。 2022年 11月 30日獲準進口中國。 最終中間體 ：原料藥合成最終反應的前一步 。 一般要求 對產(chǎn)品質(zhì)量有一定影響 的起始原料、試劑制訂內(nèi)控標準，同時還應注意在工藝優(yōu)化和中試放大過程中起始原料和重要試劑規(guī)格的改變對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。 實例 5:采用 手性化合物 為起始原料 手性化合藥的 特殊點 : 在研究與制備過程中需要隨時關注與控制其 光學純度 . 例 . 維庫溴銨 ? 維庫溴銨是一種競爭性非去極化肌肉松弛劑，通過競爭膽堿能受體起阻斷乙酰膽堿的作用，臨床主要作為全身麻醉輔助用藥，用于全麻時的氣管插管及手術中的肌肉松弛。 例 3. 鹽酸多塞平 ? 本品為三環(huán)類抗抑郁藥，其作用在于抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)對 5羥色胺及去甲腎上腺素的再攝取，從而使突觸間隙中這二種神經(jīng)遞質(zhì)濃度增高而發(fā)揮抗抑郁作用，也具有抗焦慮和鎮(zhèn)靜作用。 廣泛應用于非小細胞肺癌、乳腺癌、頭頸部腫瘤等多種實體瘤。對癌癥的溶骨性骨轉(zhuǎn)移所致的疼痛有止痛作用，亦可用于治療癌癥所致的高鈣血癥。 從該起始原料到最終的原料藥的制備工藝資料更應詳細提供。 c. 有明確的質(zhì)量標準，該標準應至少包括一項或多項鑒別試驗、含量檢測與限度要求、分別規(guī)定特定雜質(zhì)、非特定雜質(zhì)與總雜質(zhì)的限度。 加拿大衛(wèi)生部治療產(chǎn)品局藥學 評價司 要求 合成用起始原料則是指為了評價原料藥的安全性與質(zhì)量而確定。 這樣可以有效降低由于起始原料之前的制備工藝變更可能對原料藥質(zhì)量帶來的負面影響。 第三 .應根據(jù)外購中間體的工藝制訂 完善的質(zhì)量標準 ，在進貨時進行檢驗。 第二 .如果外購中間體合成路線與原中間體工藝路線 不一致 ，需要進行全面的研究驗證工作 : a) 說明 現(xiàn) 中間體的詳細工藝路線和制備方法 。 美國 FDA要求 要用這樣的化合物進行原料藥的合成 ， 必須以 藥品主卷 （ DMF） 的形式 ，提供其質(zhì)量控制數(shù)據(jù) 、 雜質(zhì)種類及含量等信息 。建議通過比較完善的供應商審計工作，確定玉米淀粉的供應商，并盡量固定供應商。 ? 低濃度酚能使蛋白變性，高濃度能使蛋白沉淀。小鼠經(jīng)口 LD50: 270 mg/kg；吸入 LC50: 177 mg/m3。 生產(chǎn)信息 ?QbR包括以下兩個問題： 誰生產(chǎn)原料藥？ 在原料藥的生產(chǎn)過程中，原料藥的生產(chǎn)工藝和控制是什么？ ? 近年來，越來越多的合成廠家購買非常接近原料藥的 藥物中間體 ，用一兩步反應獲得原料藥。 ? FDA仿制藥審評部門開發(fā)出一種新的仿制藥質(zhì)量評估制度 問答式的審評體系（ QbR） 包含了重要的科學和法規(guī)審核問題 , 其目的 : 1)全面評定關鍵的配方和生產(chǎn)工藝變量 2)建立質(zhì)量方面的法規(guī)規(guī)范 3)確定與產(chǎn)品生產(chǎn)和設計相關的風險水平 問答式審評體系 實施的目的 ?① 幫助仿制藥審評部門有效地評估制劑的關鍵屬性，有利于控制配