【正文】 、舊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 變更情況 前提條件 研究驗(yàn)證工作 ? 變更試劑、起始原料來(lái)源 1 1,2,6 ? 提高試劑、起始原料、中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 2 1,3,4,5,6 前提條件 1 不降低試劑、起始原料的質(zhì)量。 如 :所用起始原料或試劑的原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有制定有關(guān)物質(zhì)的檢查 ， 現(xiàn)增加該項(xiàng)的檢查 。 因此，采用國(guó)產(chǎn)的起始原料，不會(huì)引起原料藥的質(zhì)量降低，可免作進(jìn)一步的驗(yàn)證工作。 第三類(lèi) 較大變更 ，須通過(guò)系列的研究驗(yàn)證工作證明對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量沒(méi)有產(chǎn)生負(fù)面影響。 ? 對(duì)相對(duì)放寬設(shè)定條件的、更大變更，需根據(jù)要求提供相應(yīng)的研究資料證明變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量沒(méi)有產(chǎn)生影響 。 ? ? B類(lèi) 變更 由申辦人自我評(píng)估（ selfassessable），執(zhí)行時(shí)不需要先經(jīng) TGA批準(zhǔn)，但必須在實(shí)施變更后兩個(gè)月內(nèi)通知 TGA， B類(lèi)每種變更必須符合特定的前提條件，對(duì)于 B類(lèi)變更研究驗(yàn)證工作， TGA有較明確的要求，申辦人按照要求對(duì)有關(guān)支持性數(shù)據(jù)進(jìn)行自我評(píng)估。如果 FDA審查后，不批準(zhǔn)上述兩種報(bào)告類(lèi)別的中度變更， FDA會(huì)在收到申請(qǐng)后30天內(nèi)通知藥品申請(qǐng)人停止銷(xiāo)售變更后產(chǎn)品。 ? 此類(lèi)變更是指藥品申請(qǐng)人對(duì)威脅公眾健康的事件采取的變更程序。 ? TypeIB變更 屬于微小變更，但需要進(jìn)行簡(jiǎn)單的評(píng)價(jià)，屬于“告知、等待并實(shí)施”的變更。 特別是對(duì)于有關(guān)物質(zhì)，如果限度放生了變化，應(yīng)有充分的依據(jù)。 （ 2） 物理性質(zhì) (粒度、晶型 等 )的變化情況 原料藥的精制 與原料藥的物理性質(zhì)密切相關(guān) 重點(diǎn) : 粒度、晶型 (包含水合物、溶劑化物及無(wú)定形物 ) 其他物理性質(zhì) 如 : 堆密度 等 一般以 最后一步反應(yīng)中間體 作為分界線(xiàn)。 ? 無(wú)機(jī)雜質(zhì)多由生產(chǎn)過(guò)程中引入，一般包括以下幾種途徑： ? a、起始原料引入，特別是復(fù)雜的原料（有機(jī)物），可從該起始原料的合成路線(xiàn)、中間體檢測(cè)報(bào)告得出信息； ? b、反應(yīng)過(guò)程中的副產(chǎn)物或未反應(yīng)完全的試劑，如：鈉鹽、硫酸鹽、氯化物、硫化物等； ? c、生產(chǎn)過(guò)程所用的金屬器皿、管道以及其他不耐酸、堿的金屬工具，則可能引入砷鹽，以及鉛、鐵、銅、鋅等金屬雜質(zhì)。 －－根據(jù)文獻(xiàn)資料對(duì)該雜質(zhì)的安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評(píng)價(jià) －－確定該雜質(zhì)的含量限度 ,并在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)行控制 b. 有機(jī)溶劑： 根據(jù)變更后的工藝考慮有機(jī)溶劑的變化情況。 關(guān)注之一 : 化合物結(jié)構(gòu)的變化 重點(diǎn) 骨架結(jié)構(gòu)是否一致 構(gòu)型是否變化 混旋異構(gòu)組合：異構(gòu)體比例是否變化 結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑：是否發(fā)生了變化 ? 例如 : 遇到熔點(diǎn)不一致時(shí)，提示生產(chǎn)工藝是否相同 ? 特別是重結(jié)晶工藝是否相同 ? 產(chǎn)品是否含結(jié)晶水 ? 是否有多晶型問(wèn)題 ? ? 例如 : 一個(gè)藥物有兩個(gè)手性中心，可能產(chǎn)生非對(duì)映異構(gòu)體（ S， R）和（ R， S），對(duì)映異構(gòu)體（ S， S）、（ R， R），其手性中心可以由起始原料引入，也可以由不對(duì)稱(chēng)合成引入的，因此，對(duì)于不同的工藝條件會(huì)產(chǎn)生不同的異構(gòu)體，引起異構(gòu)體的比例發(fā)生變化。 四 .原料藥工藝變更研究的主要思路 主要思路 ? 原料藥生產(chǎn)工藝發(fā)生變更后，首先需全面分析工藝變更對(duì) 藥物結(jié)構(gòu) 、 質(zhì)量 及穩(wěn)定性 等方面的影響。 放大生產(chǎn)：由于放大生產(chǎn)的需要，所用的生產(chǎn)設(shè)備、試劑的規(guī)格，會(huì)進(jìn)行相應(yīng)的改變 ,反應(yīng)條件需要進(jìn)行調(diào)整。 (7月 6日 ~7日全國(guó)食品藥品監(jiān)督管理工作座談會(huì) ) ? 藥品監(jiān)管部門(mén)通過(guò)生產(chǎn)環(huán)節(jié)檢查和專(zhuān)項(xiàng)調(diào)查發(fā)現(xiàn) : ? 不少企業(yè)存在不按照核定的工藝、處方生產(chǎn)的問(wèn)題，以及本企業(yè)不進(jìn)行完整工藝生產(chǎn)，擅自采購(gòu)半成品； ? 變更工藝、處方、標(biāo)準(zhǔn)不按規(guī)定申報(bào)； ? 用工業(yè)原輔料代替藥用原輔料生產(chǎn)藥品等。 ? 直接關(guān)系到工藝變更前后中間體的質(zhì)量（如雜質(zhì)的種類(lèi) /個(gè)數(shù)、雜質(zhì)的含量、殘留有機(jī)溶劑的種類(lèi)等）是否一致，而這些因素都可能直接影響到終產(chǎn)品的質(zhì)量 。 ? c. 新產(chǎn)物與 N甲基哌嗪反應(yīng)時(shí)，由于雜質(zhì)的減少使得 N甲基哌嗪的投料變得準(zhǔn)確，減少了浪費(fèi) ,避免影響其質(zhì)量和藥效，或有其他不良影響。 ? 2022年 4月美國(guó)伊萊利利公司曾狀告 XX制藥有限公司侵犯其專(zhuān)利權(quán)。 實(shí)例 5. a溴代異丁酸叔丁酯 環(huán)保和勞保的需要 C O O HS O C l2C O C l C O O C ( C H3)3B r2C O O C ( C H3)3B r哈藥集團(tuán)制藥總廠 頭孢他啶中間體 a溴代異丁酸叔丁酯的 新合成方法 ? 將原來(lái)的“ 溴代 ?；?酯化”工藝方法進(jìn)行了改進(jìn)，提出了“酰基化 酯化 溴代 ”的新工藝方法： ? 首先用基礎(chǔ)原料異丁酸與二氯亞砜合成異丁酰氯，然后異丁酰氯和叔丁醇反應(yīng)得到異丁酸叔丁酯，最后異丁酸叔丁酯與溴反應(yīng)得到 a溴代異丁酸叔丁酯。 原合成工藝 : 路線(xiàn)步驟長(zhǎng) ,收率低 ? 中科院上海有機(jī)化學(xué)研究所、上海三維制藥有限公司對(duì)目前國(guó)內(nèi)通用的左氧氟沙星合成工藝作了改進(jìn) : ? 采用 微生物或酶作用下的拆分法 一步確定光學(xué)異構(gòu)體。 ? 原合成線(xiàn)路較長(zhǎng)，且產(chǎn)品 純度不好 ，不適宜工業(yè)化生產(chǎn)。 ? 環(huán)保和勞保的需要 。 對(duì)于關(guān)聯(lián)變更，研究工作可按照本指導(dǎo)原則中各項(xiàng)變更研究工作的基本思路分別進(jìn)行。 變更后樣品穩(wěn)定性試驗(yàn) 一般采用 1~3批樣品進(jìn)行 3~6個(gè)月加速實(shí)驗(yàn)和長(zhǎng)期留樣考察，并與變更前 3批生產(chǎn)規(guī)模樣品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。 對(duì)于溶出度、釋放度、生物利用度等具體項(xiàng)目，可選擇適宜的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行比較和分析。 除本指導(dǎo)原則中各類(lèi)變更項(xiàng)下建議進(jìn)行的研究工作外 , 還需結(jié)合變更的特點(diǎn)及具體變更情況，選擇其他重要項(xiàng)目進(jìn)行研究。 ? 這也是變更研究工作的 出發(fā)點(diǎn) ? 1. 評(píng)估變更對(duì)藥品的影響 產(chǎn)品發(fā)生變更后，需通過(guò)一定的研究工作考察和評(píng)估變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量、安全性、有效性的影響，包括 對(duì)產(chǎn)品化學(xué)、物理學(xué)、微生物學(xué)、生物學(xué)、生物利用度、或 /及穩(wěn)定性方面任何改變進(jìn)行的評(píng)估。 要求 : ? 藥品生產(chǎn)企業(yè)在對(duì)變更前后樣品質(zhì)量、穩(wěn)定性、生物學(xué)等方面進(jìn)行全面研究驗(yàn)證的基礎(chǔ)上，還需注意對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行全面的分析 : ? 評(píng)價(jià)變更對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)的影響，即 ? 變更前后產(chǎn)品質(zhì)量是否 等同 ， ? 臨床治療是否 等效 。環(huán)境保護(hù)和勞動(dòng)保護(hù) 。 變更研究是針對(duì)擬進(jìn)行的變化所開(kāi)展的研究驗(yàn)證工作。 “ Change is the only constant” －－“ 變化是唯一的永恒 ” 變更研究是針對(duì)擬進(jìn)行的變化所開(kāi)展的研究驗(yàn)證工作 。變更貫穿于藥品整個(gè)生命周期之中。 這些變化可能影響到藥品的 安全性、有效性和 質(zhì)量可控性 。 ? 可控性 － 重現(xiàn)性要好 ， 要能保證不同批次之間產(chǎn)品質(zhì)量的一致性 ， 并符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求 ? 合理性 － 工業(yè)化的可行性 ， 工藝路線(xiàn)對(duì)原材料 、設(shè)備 、 反應(yīng)條件等的要求；溶劑 、 試劑選用：優(yōu)選低毒性 。 國(guó)家政策：環(huán)保和勞保 專(zhuān)利保護(hù)：避免專(zhuān)利侵權(quán) ， 申報(bào)專(zhuān)利保護(hù)工藝路線(xiàn) … 工藝變更研究存在的主要問(wèn)題 1) 提供的信息不全面 起始原料 、 關(guān)鍵中間體或試劑的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有提供或不全面 特別對(duì)于 一步成鹽 的工藝變更 ， 由于起始原料對(duì)終產(chǎn)品質(zhì)量影響較大 ， 因此應(yīng)根據(jù)起始原料的制備工藝路線(xiàn)提供其詳細(xì)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) ，以及變更后原料藥的雜質(zhì)狀況 、 結(jié)構(gòu)和含量的信息 ? 2)關(guān)注重點(diǎn)的錯(cuò)位 對(duì)原料藥的制備工藝進(jìn)行了重大的技術(shù)革新和技術(shù)創(chuàng)造創(chuàng)造 ， 重視收率的提高 、 成本的降低 ， 忽視對(duì)產(chǎn)品的 質(zhì)量變化 進(jìn)行研究 ,對(duì)工藝變更研究重視程度不夠 3) 研究工作不全面 ， 沒(méi)有根據(jù)藥物的規(guī)律進(jìn)行藥物的質(zhì)量研究 注重對(duì)變更后原料藥的結(jié)構(gòu)和含量進(jìn)行研究 ， 缺少對(duì)起始原料 、 試劑 進(jìn)行全面的質(zhì)量分析 4)工藝研究與質(zhì)量研究脫節(jié) 忽視藥物研發(fā)和生產(chǎn)的系統(tǒng)性和各環(huán)節(jié)的整體關(guān)聯(lián)性 質(zhì)量源于設(shè)計(jì) 過(guò)程決定質(zhì)量 檢驗(yàn)揭示品質(zhì) 二 . 變更研究的基本原則 基本原則 ?(一 )藥品生產(chǎn)企業(yè)是變更研究和研究結(jié)果自我評(píng)估的主體 藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)產(chǎn)品的研發(fā)和生產(chǎn)、產(chǎn)品的性質(zhì)等有著最全面和準(zhǔn)確的了解，產(chǎn)品發(fā)生變更后，對(duì)變更的原因，變更的程度及對(duì)產(chǎn)品的影響，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)是最清楚的。 ? 有時(shí)，變更對(duì)產(chǎn)品的影響僅通過(guò)體外研究結(jié)果尚無(wú)法準(zhǔn)確判定，需進(jìn)一步深入研究、綜合評(píng)估變更對(duì)藥品質(zhì)量、安全性、有效性的影響。 ? b. 如果變更后檢出新的雜質(zhì)或降解產(chǎn)物，或原有雜質(zhì)水平超出標(biāo)準(zhǔn)中限度的規(guī)定，則需要考慮進(jìn)行相應(yīng)的 毒理學(xué) 研究工作。 這些比較性研究既包括溶出度、釋放度等項(xiàng)目的比較，也包括對(duì)藥品穩(wěn)定性等某一方面性質(zhì)的全面比較分析。 ? 變更前后產(chǎn)品質(zhì)量比較研究（如溶出度、釋放度比較實(shí)驗(yàn)） 一般采用變更前 3批生產(chǎn)規(guī)模樣品和變更后 1~3批樣品進(jìn)行。 （四）關(guān)聯(lián)變更 產(chǎn)品某一項(xiàng)變更往往不是獨(dú)立發(fā)生的。 ? 降低成本 , 擴(kuò)大生產(chǎn) , 增加利潤(rùn) 。 ? 該品在我國(guó)已經(jīng)有很長(zhǎng)時(shí)間的臨床應(yīng)用歷史，主要作為抗菌藥物治療細(xì)菌性腹瀉。 ? 該品高效低毒，其抗菌活性約為氧氟沙星的兩倍，組織分布和水溶性良好，臨床上用于治療敏感性細(xì)菌所致的人體各系統(tǒng)感染，如呼吸系統(tǒng)感染、泌尿生殖系統(tǒng)感染等。 ? 獲得 2022