仿制藥申請(qǐng)?jiān)纤庪s質(zhì)研究指導(dǎo)原則-文庫(kù)吧資料
2024-10-01 10:23本頁(yè)面
【正文】 準(zhǔn)確地控制，直接關(guān)系到藥品的質(zhì)量可控與平安有效。 如因生產(chǎn)規(guī)模放大產(chǎn)生了新的雜質(zhì)，或已有雜質(zhì)含量超出原有限度時(shí)，應(yīng)根據(jù)表中規(guī)定來(lái)判斷該雜質(zhì)含量是否合理，如不合理，應(yīng)考慮進(jìn)一步的研究工作。 隨著研究的深入，可對(duì)雜質(zhì)分析方法做相應(yīng)的改進(jìn)。 ?雜質(zhì)研究的階段性 雜質(zhì)研究是藥物研究的重要環(huán)節(jié)，貫穿于整個(gè)藥物研究的始終。 ②不能到達(dá)要求，那么應(yīng)做必要的平安性研究。 化學(xué)藥物中雜質(zhì)控制及測(cè)定方法 ?雜質(zhì)限度確實(shí)定 仿制已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品 在進(jìn)行仿制藥品雜質(zhì)研究時(shí)，要對(duì)已上市的同品種產(chǎn)品的質(zhì)量進(jìn)行詳細(xì)研究〔首選原發(fā)廠效期內(nèi)產(chǎn)品〕，分析其雜質(zhì)的種類與含量，與“在研產(chǎn)品〞進(jìn)行全面的質(zhì)量比照 如果雜質(zhì)譜一致，根據(jù)已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)制訂相應(yīng)的雜質(zhì)限度，或適當(dāng)提高標(biāo)準(zhǔn)。 化學(xué)藥物中雜質(zhì)控制及測(cè)定方法 ?雜質(zhì)限度確實(shí)定 ?考慮的根本因素： ? 雜質(zhì)的特性〔毒性、生物活性〕 ? 平安性實(shí)驗(yàn)和臨床研究用樣品的雜質(zhì)情況及其表現(xiàn) ? 藥品本身的穩(wěn)定性 ? 適當(dāng)考慮大生產(chǎn)的可行性及批間的正常波動(dòng)〔 GMP控制〕 ? 檢測(cè)方法的重現(xiàn)性 第二十八頁(yè)，共五十八頁(yè)。 ?雜質(zhì)的定量方法 — HPLC法 HPLC：專屬、靈敏、準(zhǔn)確、簡(jiǎn)捷 ① 峰面積歸一法 簡(jiǎn)便、快捷、重現(xiàn)〔可產(chǎn)生較大誤差〕 ② 不加校正因子的主成分自身對(duì)照法 可用于未知雜質(zhì)〔有一定誤差〕 ③ 加校正因子的主成分自身對(duì)照法 定量準(zhǔn)確〔能看出雜質(zhì)，定位〕 ④ 雜質(zhì)對(duì)照法 定位、定量準(zhǔn)確〔能看出雜質(zhì)，需用雜質(zhì)對(duì)照品〕 化學(xué)藥物中雜質(zhì)控制及測(cè)定方法 第二十六頁(yè)，共五十八頁(yè)。 ?雜質(zhì)的檢測(cè)方法 化學(xué)藥物中雜質(zhì)控制及測(cè)定方法 由于各種分析方法均具有一定的局限性，因此在進(jìn)行雜質(zhì)分析時(shí)，應(yīng)注意不同原理的分析方法間的相互驗(yàn)證 HPLC與 TLC HPLC與 CE的互相補(bǔ)充， 反相 HPLC系統(tǒng)與正相 HPLC系統(tǒng) HPLC不同檢測(cè)器結(jié)果的相互驗(yàn)證 單一方法不能滿足多個(gè)雜質(zhì)的檢測(cè)時(shí)，可采用兩種或兩種以上的方法互為補(bǔ)充，控制雜質(zhì) 。 ?雜質(zhì)的分類 化學(xué)藥物中雜質(zhì)控制及測(cè)定方法 ? 無(wú)機(jī)雜質(zhì) ? 殘留溶劑 ? 有機(jī)雜質(zhì) ?正常情況下不應(yīng)存在的物質(zhì)〔不屬于雜質(zhì)〕： ? 外源性污染物〔如灰塵等〕 ? 交叉污染物〔清潔〕 ? 清潔劑 ? 人為過(guò)失混入 ? 人為參加 第二十三頁(yè)，共五十八頁(yè)。 二、化學(xué)藥物中雜質(zhì)控制及測(cè)定方法 第二十一頁(yè)，共五十八頁(yè)。在某些情況下，如果方法學(xué)研究顯示該法并不合 適〔如，缺少專屬性〕，開(kāi)發(fā)可接受的替代分析方法以監(jiān) 測(cè)原料藥和藥物制劑中的雜質(zhì)。 需證明分析方法的有效性和適用性。 可參照 USP限度制定預(yù)期雜質(zhì)限度，無(wú)需對(duì) RLD作進(jìn)一步分析。 藥物標(biāo)準(zhǔn)研究的幾個(gè)重要指導(dǎo)原那么 第十九頁(yè)，共五十八頁(yè)。 如果未能提供充分的質(zhì)控?cái)?shù)據(jù)，預(yù)期的限度通常不應(yīng)超過(guò)控制限度。 某些情況下，能看出雜質(zhì)限度可超出原研藥物的實(shí)際檢測(cè)水平。 幾個(gè)重要考慮要點(diǎn)－非藥典收載制劑 非專利產(chǎn)品限度與 RLD雜質(zhì)實(shí)際水平相當(dāng)或更嚴(yán)格。 鼓勵(lì)提供雜質(zhì)預(yù)計(jì)限度的支持性數(shù)據(jù)以及合理性證明。 藥物標(biāo)準(zhǔn)研究的幾個(gè)重要指導(dǎo)原那么 第十七頁(yè)，共五十八頁(yè)。 如果某原料藥雜質(zhì)的限度未納入 USP，而該雜質(zhì)能通過(guò)與FDA批準(zhǔn)上市的人用藥物制劑進(jìn)行比較得到確認(rèn)，那么重點(diǎn)在于需使該雜質(zhì)限度與已批準(zhǔn)人用藥物制劑實(shí)際觀測(cè)水 平保持一致。 如果雜質(zhì)實(shí)測(cè)水平超過(guò) USP限值，需證實(shí)合理性。 ?制劑雜質(zhì)可接受的標(biāo)準(zhǔn) 原料藥中雜質(zhì)可接受限度不應(yīng)高于質(zhì)控水平。 ?制劑雜質(zhì)可接受的標(biāo)準(zhǔn) RLD，或者含有相同原料藥，以及相同給藥途徑和特征的不同藥物制劑〔如片劑對(duì)膠囊〕進(jìn)行研究 藥典，其他文獻(xiàn) 如果雜質(zhì)為主要代謝產(chǎn)物，通常認(rèn)為可得到控制。 研究對(duì)象：合成過(guò)程中和降解途徑引入的潛在副產(chǎn)物，以預(yù)測(cè)原料藥中可能產(chǎn)生的雜質(zhì) 原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否納入某個(gè)雜質(zhì) ,考慮： 藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中各批次產(chǎn)品雜質(zhì)譜 用預(yù)期商業(yè)化工藝生產(chǎn)的各批次產(chǎn)品雜質(zhì)譜 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)雜質(zhì)目錄應(yīng)包括： 能看出特定雜質(zhì)－結(jié)構(gòu)可能能看出，也可是未知 含量超過(guò)鑒定限度的特定未知雜質(zhì) 對(duì)結(jié)構(gòu)未明確雜質(zhì)，需要清楚地陳訴雜質(zhì)水平建立過(guò)程中所用的方法以及所作的假設(shè)。 ?制劑 處方前研究：評(píng)估活性成分、輔料，生產(chǎn)過(guò)程以及保存條件間的相容性 考察不相容性 二元法 確認(rèn)降解途徑：文獻(xiàn)調(diào)研結(jié)構(gòu)類似化合物或者強(qiáng)制降解進(jìn)行研究 研發(fā)過(guò)程：考察工藝過(guò)程中熱、光、氧化、濕，以及包裝的影響 研究方法：穩(wěn)定性研究，化學(xué)開(kāi)發(fā)研究，常規(guī)批次分析等。 如：變更最終結(jié)晶溶劑可能引入之前產(chǎn)品中不存在的新雜質(zhì)。 藥物標(biāo)準(zhǔn)研究的幾個(gè)重要指導(dǎo)原那么 第十二頁(yè)，共五十八頁(yè)。并在 ANDAs申請(qǐng)時(shí)，為原料藥以及藥物制劑的雜質(zhì)定性研究以及定量研究提供建議，也希望能為原料藥以及藥物制劑雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)的建立提供幫助。如果滿足以下一點(diǎn)或幾點(diǎn)要求，某雜質(zhì)根本可認(rèn)為得到合理控制： 當(dāng)實(shí)測(cè)水平和擬接受的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有超過(guò) FDA已
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