【正文】 七、著者已有國家標準化學(xué)藥品技術(shù)指導(dǎo)原則課題研究組。在既無法得到原發(fā)廠家生產(chǎn)的制劑，又無法判斷哪些上市品種有較好的研究基礎(chǔ)時，可選用多個廠家生產(chǎn)的同一品種進行質(zhì)量對比，然后選擇質(zhì)量較好的產(chǎn)品作對照。關(guān)于首選原發(fā)廠家生產(chǎn)的制劑作為參比制劑的說明：因為已有國家標準的同一品種，一般會有多家藥廠生產(chǎn)和進口，但各家藥廠生產(chǎn)的同一品種的研究工作并不一致，一般該品最早研發(fā)、上市并具有自己的知識產(chǎn)權(quán)的生產(chǎn)單位對該品種所作的研究工作最全面，產(chǎn)品最優(yōu)，最能代表該品的質(zhì)量，故在國內(nèi)已有該品上市的情況下，應(yīng)首選原發(fā)廠家生產(chǎn)的制劑作為參比制劑。對于通過生物利用度試驗來驗證生物等效性的研制品，一般要求其與參比制劑的生物利用度相等（在規(guī)定的等效區(qū)間范圍內(nèi)）。在質(zhì)量控制研究、安全性和有效性研究部分，一些具體的技術(shù)要求在已經(jīng)頒布的化學(xué)藥物的相關(guān)指導(dǎo)原則中均有論述，在本指導(dǎo)原則中未做重復(fù)，而重點是針對仿制藥的特點闡述相關(guān)的技術(shù)要求和科學(xué)內(nèi)涵?！暗韧栽瓌t”不僅包含了仿制藥在質(zhì)量上與已上市藥品“等同”或“一致”，更重要的是在此基礎(chǔ)上達到仿制藥與已上市藥品在安全性和有效性上的一致性，這是仿制藥研究的目的。而對此類已有上市基礎(chǔ)的藥品，須要遵循等同性原則，即通過與已上市藥品的“一致”或“等同”間接證明安全、有效、質(zhì)量可控。內(nèi)容設(shè)置主要強調(diào)了仿制藥研究的整體性、系統(tǒng)性和關(guān)聯(lián)性。本文提出的“仿品種而不是仿標準”原則旨在表達：為有效控制產(chǎn)品質(zhì)量，有時須要在國家標準基礎(chǔ)上制定個性化注冊標準；在保證仿制藥和已上市藥品的安全性、有效性等同的前提下，可以接受二者質(zhì)量標準的具體項目、方法和限度等不完全一致的情況?！胺轮扑帯钡淖陨暾堉校嬖趯覙藴什唤?jīng)過分析驗證簡單照搬的現(xiàn)象?？紤]到我國的制藥工業(yè)基礎(chǔ)較為薄弱，人力和財力資源還相對匱乏，基礎(chǔ)研究也較為落后，故在本指導(dǎo)原則中，堅持藥物安全、有效、質(zhì)量可控的基本原則的同時，注重結(jié)合我國國情提出符合我國現(xiàn)階段藥物研發(fā)水平的基本技術(shù)要求。美國FDA有關(guān)Generic Drug（仿制藥）的有關(guān)文件指出，能夠獲得FDA批準的仿制藥必須滿足以下條件：和被仿制產(chǎn)品含有相同的活性成分，其中非活性成分可以不同；和被仿制產(chǎn)品的適應(yīng)癥、劑型、規(guī)格、給藥途徑一致；生物等效；質(zhì)量符合相同的要求；生產(chǎn)的GMP標準和被仿制產(chǎn)品同樣嚴格。在本指導(dǎo)原則起草過程中，對仿制藥的研發(fā)中存在的主要問題進行了梳理、分析，指出不可以盲目簡化研究工作，強調(diào)任何類別藥品注冊申請時都必須緊緊圍繞安全、有效和質(zhì)量可控進行論證，并針對其中一些技術(shù)問題進行了重點的闡述。盲目減免非臨床試驗和臨床試驗工作機械理解仿制藥減免非臨床試驗和臨床試驗問題，不能根據(jù)產(chǎn)品評價的需要進行必要的安全性、有效性驗證。 質(zhì)量控制研究工作不夠系統(tǒng)，不能有效控制產(chǎn)品質(zhì)量。此外，研發(fā)仿制藥需要和已上市藥品的質(zhì)量相當、生物等效。同時，由于藥品的更新?lián)Q代，一些已上市藥品已經(jīng)或逐漸被安全性、有效性更好的藥品所取代；一些藥品的供應(yīng)已經(jīng)大于需求，市場競爭激烈。由于歷史的原因其中的一些藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性等方面的研究工作與目前的藥品注冊要求有一定差距，存在某些問題。目前，在仿制藥的開發(fā)中主要存在如下問題：在立項上缺乏對于已上市藥品的全面了解。本指導(dǎo)原則是在對原“仿制藥”研究的一般技術(shù)要求進行總結(jié)、分析的基礎(chǔ)上，針對目前國內(nèi)“仿制藥”研究和評價中遇到的具體問題，通過系統(tǒng)的整理和分析而形成的對于“仿制藥”研究的一般思路和原則。2002年頒布的《藥品注冊管理辦法》（試行）中規(guī)定“仿制藥的申請，是指生產(chǎn)國家藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)頒布正式標準的藥品的注冊申請”，同時規(guī)定國家藥品標準包括國家藥品監(jiān)督管理局頒布的《中華人民共和國藥典》、藥品注冊標準和其他藥品標準?！端幤纷怨芾磙k法》（試行）相對于以前的《新藥審批辦法》縮小了新藥定義范圍，相應(yīng)的擴大了“仿制藥”的定義范圍。五、 參考文獻1. FDA Guidance for industry ANDAs: impurities in drug substances, Nov. 19992. FDA Guidance for industry Court decisions, ANDAs approvals, and 180day exclusivity under the HatchWaxman amendments to the federal food, drug, and cosmetic act. Mar. 20003. FDA Guidance for industry 180day exclusivity when multiple ANDAs are submitted on the same day. July 20034. FDA Guidance for industry Listed drugs, 30month stays, and approval of ANDAs and 505(b)(2) applications under HatchWaxman, as amended by the Medicare prescription drug, improvement, and modernization act of 2003, Questions and answers Oct. 2004 (Draft guidance)5. FDA Guidance for industry bioavailability and bioequivalence studies for orally administered drug productsgeneral considerations, March 2003.6. FDA Guidance for industry extended release oral dosage forms: development, evaluation, and application of in vitro/in vivo correlation, Sep 1997.7. FDA Guidance for industry Topical dermatological drug product NDAs and ANDAs in vivo bioavailability and bioequivalence, in vitro release, and associated studies, June 1998. (Draft guidance)8. EMEA Notes for guidance on the investigation of bioavailability and bioequivalence. July 2001.9. MALAYSIA The conduct of bioavailability and bioequivalence studies. Sep 2000.10. MHW Guideline for bioequivalence studies of generics products, Dec 1997.11. Roger L. Williams, Md et al, Equivalence approaches, Clin Pharmacol Ther 2002。 產(chǎn)生局部療效制劑一般應(yīng)進行動物局部刺激性和/或過敏性試驗研究。一般將局部給藥制劑按作用方式的不同，分為局部吸收產(chǎn)生全身療效和僅在局部發(fā)揮作用兩類。不同類型局部用制劑研究要求局部給藥制劑種類繁多，其給藥途徑包括皮膚、鼻、口腔、眼、直腸、陰道等，其劑型類型有溶液制劑、半固體制劑以及固體制劑等。對局部過量吸收可能導(dǎo)致系統(tǒng)毒性的局部起效藥物，如某些系統(tǒng)毒性大的藥物，還應(yīng)進行全身暴露量研究。當已經(jīng)進行的安全性試驗研究結(jié)果提示藥物具有一定毒性時，應(yīng)與已上市藥品進行安全性對比研究。安全性研究由于局部用藥后出現(xiàn)的局部刺激性和/或過敏性能明顯改變藥物滲透通過皮膚/粘膜屏障的能力，進而可能導(dǎo)致藥物的安全有效性發(fā)生改變，因此局部給藥制劑一般要求進行非臨床局部安全性試驗研究。影響活性成分釋放吸收的因素包括與藥物活性成分相關(guān)的因素和制劑相關(guān)的因素。非臨床研究包括非臨床藥代動力學(xué)和毒理研究。對于活性成份不清楚，且需要用工藝和標準控制藥品質(zhì)量的注射劑，應(yīng)進行臨床試驗。如果仿制藥使用了非注射制劑常用的輔料，或其用量超過常規(guī)用量范圍，或制備工藝為特殊工藝，為驗證處方工藝對產(chǎn)品安全性的影響，應(yīng)進行臨床試驗。不同類型注射劑研究要求應(yīng)進行全身過敏性試驗、溶血性試驗及局部刺激性試驗。所用輔料應(yīng)符合注射用要求。應(yīng)保證研制產(chǎn)品所用原料藥質(zhì)量和已上市產(chǎn)品所用原料藥