2化藥仿制藥研究一般性指導(dǎo)原則學(xué)習(xí)doc-資料下載頁
2025-07-15 03:47本頁面
【正文】 min，溶出度70%以上② 雙點(diǎn)：溶解性不佳藥物規(guī)定2個(gè)溶出控制點(diǎn)③ 腸溶藥物：酸中2小時(shí)釋放不超過10%，%④ 緩釋制劑：—2小時(shí)，考察藥物是否有突釋；第二點(diǎn)累計(jì)釋放量為50%左右，考察藥物釋放特性及藥物是否平穩(wěn)釋放；最后取樣點(diǎn)的累積釋放量最少達(dá)80%，考察藥物釋放是否基本完全。必要時(shí)增加釋放測定點(diǎn)，以保證對產(chǎn)品的釋放特性有比較全面的控制和反映⑷溶出曲線研究單點(diǎn)的溶出結(jié)果的一致無法確定仿制品與已上市產(chǎn)品的溶出行為一致，需要進(jìn)行溶出曲線的對比。三批樣品在選定的溶出介質(zhì)中的溶出曲線最能說明產(chǎn)品批間是否一致。樣品與參比制劑在不同的溶出介質(zhì)中溶出曲線的對比研究，以f2因子法評價(jià)二者的相似性。ⅲ 有關(guān)物質(zhì)基本思路：①分析可能存在的雜質(zhì)：原料藥生產(chǎn)過程中可能引入的雜質(zhì)、原料藥貯存過程中可能產(chǎn)生的降解產(chǎn)物、制劑生產(chǎn)、貯存過程中可能產(chǎn)生的降解產(chǎn)物②建立檢測方法：明確雜質(zhì)檢查的目標(biāo)（基于雜質(zhì)譜的分析）、了解常用方法（例如HPLC、TLC、GC、CE等）的特點(diǎn)、了解雜質(zhì)和藥物的特性③進(jìn)行充分的方法學(xué)驗(yàn)證：其中包括：定量：準(zhǔn)確度、精密度、專屬性、定量限、線性、范圍、耐用性限度：專屬性、檢測線、耐用性④確定雜質(zhì)限度：核心是雜質(zhì)的安全性。遵循相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則要求，對比被仿制藥的雜質(zhì)種類和水平，如發(fā)現(xiàn)雜質(zhì)類型不同，必須考慮不同雜質(zhì)的安全性。步驟：① 查閱收集原料藥理化性質(zhì)、盡可能了解原料藥合成路徑，分析由原料藥（合成、降解）引入的雜質(zhì)。② 參考原料藥、被仿制藥有關(guān)物質(zhì)檢測方法，初步分析該方法的合理性（基于合成工藝和化合物結(jié)構(gòu)理論分析）③ 系統(tǒng)適用性試驗(yàn)④ 考察方法的專屬性：原料藥、制劑的強(qiáng)制降解試驗(yàn)（破壞試驗(yàn)）⑤ 考察方法的耐用性試驗(yàn)⑥ 雜質(zhì)對照能獲得的情況下，需進(jìn)行定量檢查全套方法學(xué)驗(yàn)證⑦ 仔細(xì)對比研究分析被仿制藥與參比制劑雜質(zhì)類型，判斷是否一致，如不一致，則需論證（證明）新（或含量高）的雜質(zhì)所帶來的安全性風(fēng)險(xiǎn)雜質(zhì)研究貫穿于整個(gè)研究過程，從原料藥的選擇、制劑工藝研究、質(zhì)量研究到穩(wěn)定性研究都要關(guān)注藥物雜質(zhì)的類型及雜質(zhì)的變化趨勢及雜質(zhì)變化與含量變化的質(zhì)量平衡。 ⅳ 制劑通則要求的其他檢查項(xiàng)如片劑的脆碎度、栓劑的融變時(shí)限及微生物限度檢查等Ⅳ含量測定1 根據(jù)原料藥理化性質(zhì)及產(chǎn)品劑型特點(diǎn)，選擇符合要求的含量測定方法2 查閱資料，選擇準(zhǔn)確度和精密度高的測定方法測定，可參考USP、BP、EP、JP等國際相對認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)方法3 若改變被仿制藥的含量測定方法，需對比研究，并證明新方法在準(zhǔn)確定、精密度等方面的優(yōu)勢4 按照定量測定方法的驗(yàn)證要求進(jìn)行驗(yàn)證。以HPLC方法為例，包括：① 系統(tǒng)適用性試驗(yàn)② 專屬性試驗(yàn)③ 線性④ 范圍⑤ 精密度⑥ 準(zhǔn)確度（回收率）⑦ 最小定量限⑧ 耐用性⑨ 樣品溶液穩(wěn)定性 總結(jié)：研究內(nèi)容大體包括：理化性質(zhì)、純度檢查、溶出度、微生物檢查、無菌檢查、含量測定的方法學(xué)驗(yàn)證及階段性的數(shù)據(jù)積累結(jié)果等、標(biāo)準(zhǔn)品來源、圖譜等。附上國家標(biāo)準(zhǔn)，各項(xiàng)研究必須與被仿品平行研究。當(dāng)某藥品同時(shí)有進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)和國家藥品標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，最好要參考進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)（正常程序見不到全文）的測定項(xiàng)目與其指標(biāo)要求，充實(shí)自己的研究，最后擬定出注冊申請的標(biāo)準(zhǔn)。提示：注重細(xì)節(jié)，例如：“過濾”用什么材質(zhì)與型號，依據(jù)是什么？均應(yīng)有試驗(yàn)的過程與結(jié)果。14穩(wěn)定性資料一、 影響因素試驗(yàn)包括高溫、高濕、強(qiáng)光照射試驗(yàn)。二、 加速試驗(yàn)三批樣品與一批參比制劑的6個(gè)月加速對比試驗(yàn)。注意樣品與參比制劑的生產(chǎn)日期是否接近。三、 長期留樣穩(wěn)定試驗(yàn)申報(bào)時(shí)，至少完成6個(gè)月的長期穩(wěn)定性考察試驗(yàn)。15 /
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