【文章內容簡介】 波長254nm，流動相為冰醋酸－水〔6：94，用氨水調節(jié)pH為3.0〕。 而BP收載的有關物質檢查有兩項，一是針對能看出雜質5Aminoimidazole4carboxamide hydrochloride的檢查，采用HPLC法，C18柱，檢測波長254nm，流動相為冰醋酸－水－甲醇〔3：87：110，含0.005M的十二烷基硫酸鈉〕。另一項為哪一項針對其他雜質，采用HPLC法，C18柱，檢測波長254nm，流動相為冰醋酸－水〔1.5：98.5，含0.005M的十二烷基硫酸鈉〕，對未知雜質和雜質2azahypoxanthine進行檢查，2azahypoxanthine限度1.0%，其他未知雜質限度0.5%，雜質總量3.0%。 本品有關物質檢查色譜條件似乎與BP方法接近，但實際上與BP條件差異很大，因為BP收載的色譜條件下達卡巴嗪不出峰，每次檢測后需采用甲醇沖洗蓄積的藥物，BP設置的色譜條件主要目的是檢查存在的雜質。本品穩(wěn)定性試驗資料顯示，光照下顏色由類白色變黃色、高溫〔40℃〕條件下顏色由類白色變紅色，而雜質仍低于0.1%，同時也未針對能看出雜質對所用方法進行充分驗證，無法判斷所用方法是否能夠有效檢出可能的能看出雜質和降解產物。 反思 革命尚未成功，雜質仍需研究,第三十一頁，共八十四頁。,二、化藥退審案例 注射用磺胺二甲嘧啶鈉〔28〕,類別：改劑 結論：不批準 不批準理由 有關物質 采用磺胺二甲嘧啶口服級原料與氫氧化鈉反響并經制劑步驟直接得到制劑，原料為口服級，既無純化工藝也未制定注射級內控標準。 本品所用原料藥級別不符合要求，質量控制不完善。 反思 再重申一遍，制備注射劑，務必用注射級原料，如果沒有合法來源，需對口服級原料進行精制，制定內控標準，進而確保制劑的質量可控性。,以身試法,身敗名裂,第三十二頁，共八十四頁。,二、化藥退審案例 注射用甲磺酸加貝酯〔29〕,類別：仿制藥 結論：不批準 不批準理由 有關物質 原料藥標準WS1(X237)－2004Z只規(guī)定對能看出雜質“羥苯乙酯〞進行檢查，采用含量測定項下的色譜條件，檢測波長為258nm。注射劑標準WS1(X323)－2004Z不進行有關物質檢查。 但是，多家單位研究資料顯示，本品降解產物并非僅有“羥苯乙酯〞，主峰后相對保存時間2.23的雜質更大，甚至可達1％－2％，且這兩個雜質在258nm檢出量顯著大于236nm處，因此，需在258nm對能看出雜質“羥苯乙酯〞和未知雜質進行檢查和控制。 本品未對其他雜質進行研究和控制。 反思 CDE確認的注冊標準均規(guī)定對能看出雜質“羥苯乙酯〞和其他雜質進行檢查，原料藥雜質總量0.5%，注射劑能看出雜質“羥苯乙酯〞限度0.5%，其他雜質總量1.0%。 相比國家標準已經有所提高，即使研究出現(xiàn)偏差，也不至于一退了之。沒有方法，只好打掉牙齒往肚子里咽吧,第三十三頁，共八十四頁。,二、化藥退審案例 注射用鹽酸左布比卡因〔30〕,類別：化5類 結論：不批準 不批準理由 有關物質 未對能看出雜質2，6－二甲基苯胺〔主要降解產物〕進行研究 穩(wěn)定性研究中缺少右旋異構體的考察 反思 該品種〔獨家申報〕根本宣告死亡，即便重整河山二次會戰(zhàn)，結局沒有兩樣。 即使當初對能看出雜質進行了研究，穩(wěn)定性研究中考察了右旋體，但不會改變最終的結果，因為還有很多不批準理由如立題依據，無菌驗證在等待。,揪你的小辮子,第三十四頁，共八十四頁。,二、化藥退審案例 注射用XXX〔31〕,類別：化5類 結論：不批準 不批準理由 〔1〕目前該品種水針能滿足市場需求 〔2〕水針改粉針,要重新溶解增加二次污染 〔3〕其中用到吐溫國內沒有注射級標準,存在平安隱患 反思 CDE專家不僅在技術層面很專業(yè)，而且很了解市場 只要是粉針劑，都需要重新溶解，都面臨二次污染 注射用吐溫應建立國家標準 再開發(fā)粉針劑，應進行充分的論證立題的科學合理性,藥不在新，有效才行,第三十五頁，共八十四頁。,二、化藥退審案例 XXX氯化鈉注射液〔32〕,類別：化3類 結論：不批準 不批準理由 無菌保證 大容量注射劑，采用過濾除菌及無菌生產工藝，尚無資料證明其無菌保證水平可到達10E6，存在較大平安隱患 反思 退審理由很牽強，因為這是輸液的共性。 欲退審，患無辭？ 不過確實有很多注射劑并不適合開發(fā)成大容量注射劑。,請君入甕，請君輸液,第三十六頁，共八十四頁。,二、化藥退審案例 注射用XXX〔33〕,類別：化5類 結論：不批準 不批準理由 工藝專利 凍干工藝可能對他人專利構成侵權。 反思 所謂的專利只是普通的凍干工藝，典型的垃圾專利 無視資料中的不侵權聲明，便做出退審決定，不符合注冊管理方法的精神——出現(xiàn)糾紛，國家局是看客，當事人自行解決 一方面要多申請垃圾專利，另一方面要重視他人的垃圾專利 除非水針不穩(wěn)定或存在諸多問題，否那么不再開發(fā)水針改凍干的品種,保護知識產權，人人有責,第三十七頁，共八十四頁。,二、化藥退審案例 XXXX注射液〔34〕,類別：補充申請〔增規(guī)〕 結論：不批準 不批準理由 規(guī)格 根據已上市說明書的用法用量，本品規(guī)格低于單次最小用量，不利于臨床方便用藥。規(guī)格設計不符合SFDA?關于加強藥品規(guī)格盒包裝規(guī)格的管理規(guī)定?的要求 無菌 采用的滅菌條件，尚無資料證明其無菌保證水平到達10E6，不符合要求。 反思 如此增規(guī)豈能不退？,唯恐天下用藥不亂,第三十八頁，共八十四頁。,二、化藥退審案例 某原料藥〔35〕,類別：仿制藥 結論：不批準 不批準理由 工藝 中間控制太少 關鍵溶劑使用量不明確 反思 不嚴格執(zhí)行研發(fā)SOP的后果 話說回來，直接退審是否有些量刑過重，難道不能補充？ 君不見很多中藥國家標準中的制法，工藝參數不是不明確，而是很不明確。,同樣的問題， 有的人非書面補充 有的人書面補充 有的人直接退審,第三十九頁，共八十四頁。,二、化藥退審案例 某品種〔36〕,類別：非仿制藥〔臨床做罷報生產〕 結論：不批準 不批準理由 立題 立題依據不充分 反思 可以說，臨床造假；可以說，研究不夠；但唯獨立題不充分這一理由不能接受。 立題不充分，當初緣何批準臨床？ 事已至此，已不在乎這個品種，但一想到投入了近百萬的臨床費用，心就在滴血,如果以莫須有罪名退審，絕不申請復審,第四十頁，共八十四頁。,二、化藥退審案例 某原料藥〔37〕,類別：仿制藥 結論：不批準 不批準理由 結構確證 分子量測定原是委托檢驗的，結果超出限度范圍 藥審中心發(fā)補通知，要求找出結果偏大的原因，并生產出三批合格樣品。發(fā)補時采用自家儀器檢測，結果符合要求，按審評中心要求，重新生產三批樣品，檢驗仍符合要求。 兩種分析方法結果應該一致，而資料中表達的結果相差較大，第二次提供的方法依據缺乏。 反思 上報時太疏忽大意，不怨他人怨自己 不要輕信委托單位的結果 不知CDE發(fā)補的目的何在,吃一塹長一智,第四十一頁，共八十四頁。,二、化藥退審案例 某藥〔38〕,類別：補充申請〔輔料變更〕 結論：不批準 不批準理由 未提供新舊處方產品的質量比照研究及穩(wěn)定性比照研究資料，缺乏以支持本品輔料的變更 經對本申請資料進行比對，發(fā)現(xiàn)本申請藥學方面資料存在真實性問題 采用的滅菌條件為“105度30分鐘〞，尚無資料證明其無菌保證水平可到達10E6，不符合要求。 反思 打鐵還需自身硬，練好內功 做真藥，真做藥,第四十二頁，共八十四頁。,二、化藥退審案例 某滴眼液〔39〕,類別：仿制藥 結論：不批準 不批準理由 工藝處方 化藥滴眼劑，原研品種中加有薄荷，有特殊氣味 本品中沒有加薄荷，沒有特殊氣味。 反思 仿制藥不要輕易嘗試改變，除非有充分的理由 否那么可能面臨臨床驗證或遇退審 當初為什么沒加薄荷，拍腦袋決定的？,拍胸脯拍腦袋拍屁股,第四十三頁，共八十四頁。,二、化藥退審案例 尼可莫爾〔40〕,類別：化3類 結論：不批準 不批準理由 立題 臨床上或有更好的品種 反思 吳副局長說：新藥要有新療效 我想他要說是新藥須比老藥好，可惜表述不清,做老百姓吃得起，吃得放心的好藥,第四十四頁，共八十四頁。,二、化藥退審案例 注射用某藥〔41〕,類別：化3類 結論：不批準 不批準理由 〔1〕國外批準的是注射液，沒有凍干上市 〔2〕資料顯示，凍干穩(wěn)定性沒有明顯比注射液優(yōu) 〔3〕原料藥穩(wěn)定，適合高溫下滅菌，注射液滅菌生產工藝條件比凍干可靠 〔4〕貴公司已經批準了注射液 反思 退審的理由很好很好笑 水針穩(wěn)定，不建議開發(fā)凍干粉 注射用氯化鉀能獲批，堪稱注冊史上奇跡,第四十五頁，共八十四頁。,二、化藥退審案例 某降糖藥〔42〕,類別：新藥 結論：不批準 不批準理由 藥理 未進行2型糖尿病動物〔轉基因動物〕模型研究 反思 需引起注意，以前研究時未引起重視,第四十六頁，共八十四頁。,二、化藥退審案例 某結腸定位片〔43〕,類別：化5類 結論：不批準 不批準理由 臨床試驗 臨床試驗〔生物等效〕方案設計不合理，結腸定位片，只做了血藥濃度檢測。 反思 臨床