【文章內(nèi)容簡介】 波長254nm，流動相為冰醋酸－水〔6：94，用氨水調(diào)節(jié)pH為3.0〕。 而BP收載的有關(guān)物質(zhì)檢查有兩項(xiàng)，一是針對能看出雜質(zhì)5Aminoimidazole4carboxamide hydrochloride的檢查，采用HPLC法，C18柱，檢測波長254nm，流動相為冰醋酸－水－甲醇〔3：87：110，含0.005M的十二烷基硫酸鈉〕。另一項(xiàng)為哪一項(xiàng)針對其他雜質(zhì)，采用HPLC法，C18柱，檢測波長254nm，流動相為冰醋酸－水〔1.5：98.5，含0.005M的十二烷基硫酸鈉〕，對未知雜質(zhì)和雜質(zhì)2azahypoxanthine進(jìn)行檢查，2azahypoxanthine限度1.0%，其他未知雜質(zhì)限度0.5%，雜質(zhì)總量3.0%。 本品有關(guān)物質(zhì)檢查色譜條件似乎與BP方法接近，但實(shí)際上與BP條件差異很大，因?yàn)锽P收載的色譜條件下達(dá)卡巴嗪不出峰，每次檢測后需采用甲醇沖洗蓄積的藥物，BP設(shè)置的色譜條件主要目的是檢查存在的雜質(zhì)。本品穩(wěn)定性試驗(yàn)資料顯示，光照下顏色由類白色變黃色、高溫〔40℃〕條件下顏色由類白色變紅色，而雜質(zhì)仍低于0.1%，同時(shí)也未針對能看出雜質(zhì)對所用方法進(jìn)行充分驗(yàn)證，無法判斷所用方法是否能夠有效檢出可能的能看出雜質(zhì)和降解產(chǎn)物。 反思 革命尚未成功，雜質(zhì)仍需研究,第三十一頁，共八十四頁。,二、化藥退審案例 注射用磺胺二甲嘧啶鈉〔28〕,類別：改劑 結(jié)論：不批準(zhǔn) 不批準(zhǔn)理由 有關(guān)物質(zhì) 采用磺胺二甲嘧啶口服級原料與氫氧化鈉反響并經(jīng)制劑步驟直接得到制劑，原料為口服級，既無純化工藝也未制定注射級內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。 本品所用原料藥級別不符合要求，質(zhì)量控制不完善。 反思 再重申一遍，制備注射劑，務(wù)必用注射級原料，如果沒有合法來源，需對口服級原料進(jìn)行精制，制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)而確保制劑的質(zhì)量可控性。,以身試法,身敗名裂,第三十二頁，共八十四頁。,二、化藥退審案例 注射用甲磺酸加貝酯〔29〕,類別：仿制藥 結(jié)論：不批準(zhǔn) 不批準(zhǔn)理由 有關(guān)物質(zhì) 原料藥標(biāo)準(zhǔn)WS1(X237)－2004Z只規(guī)定對能看出雜質(zhì)“羥苯乙酯〞進(jìn)行檢查，采用含量測定項(xiàng)下的色譜條件，檢測波長為258nm。注射劑標(biāo)準(zhǔn)WS1(X323)－2004Z不進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)檢查。 但是，多家單位研究資料顯示，本品降解產(chǎn)物并非僅有“羥苯乙酯〞，主峰后相對保存時(shí)間2.23的雜質(zhì)更大，甚至可達(dá)1％－2％，且這兩個(gè)雜質(zhì)在258nm檢出量顯著大于236nm處，因此，需在258nm對能看出雜質(zhì)“羥苯乙酯〞和未知雜質(zhì)進(jìn)行檢查和控制。 本品未對其他雜質(zhì)進(jìn)行研究和控制。 反思 CDE確認(rèn)的注冊標(biāo)準(zhǔn)均規(guī)定對能看出雜質(zhì)“羥苯乙酯〞和其他雜質(zhì)進(jìn)行檢查，原料藥雜質(zhì)總量0.5%，注射劑能看出雜質(zhì)“羥苯乙酯〞限度0.5%，其他雜質(zhì)總量1.0%。 相比國家標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)有所提高，即使研究出現(xiàn)偏差，也不至于一退了之。沒有方法，只好打掉牙齒往肚子里咽吧,第三十三頁，共八十四頁。,二、化藥退審案例 注射用鹽酸左布比卡因〔30〕,類別：化5類 結(jié)論：不批準(zhǔn) 不批準(zhǔn)理由 有關(guān)物質(zhì) 未對能看出雜質(zhì)2，6－二甲基苯胺〔主要降解產(chǎn)物〕進(jìn)行研究 穩(wěn)定性研究中缺少右旋異構(gòu)體的考察 反思 該品種〔獨(dú)家申報(bào)〕根本宣告死亡，即便重整河山二次會戰(zhàn)，結(jié)局沒有兩樣。 即使當(dāng)初對能看出雜質(zhì)進(jìn)行了研究，穩(wěn)定性研究中考察了右旋體，但不會改變最終的結(jié)果，因?yàn)檫€有很多不批準(zhǔn)理由如立題依據(jù)，無菌驗(yàn)證在等待。,揪你的小辮子,第三十四頁，共八十四頁。,二、化藥退審案例 注射用XXX〔31〕,類別：化5類 結(jié)論：不批準(zhǔn) 不批準(zhǔn)理由 〔1〕目前該品種水針能滿足市場需求 〔2〕水針改粉針,要重新溶解增加二次污染 〔3〕其中用到吐溫國內(nèi)沒有注射級標(biāo)準(zhǔn),存在平安隱患 反思 CDE專家不僅在技術(shù)層面很專業(yè)，而且很了解市場 只要是粉針劑，都需要重新溶解，都面臨二次污染 注射用吐溫應(yīng)建立國家標(biāo)準(zhǔn) 再開發(fā)粉針劑，應(yīng)進(jìn)行充分的論證立題的科學(xué)合理性,藥不在新，有效才行,第三十五頁，共八十四頁。,二、化藥退審案例 XXX氯化鈉注射液〔32〕,類別：化3類 結(jié)論：不批準(zhǔn) 不批準(zhǔn)理由 無菌保證 大容量注射劑，采用過濾除菌及無菌生產(chǎn)工藝，尚無資料證明其無菌保證水平可到達(dá)10E6，存在較大平安隱患 反思 退審理由很牽強(qiáng)，因?yàn)檫@是輸液的共性。 欲退審，患無辭？ 不過確實(shí)有很多注射劑并不適合開發(fā)成大容量注射劑。,請君入甕，請君輸液,第三十六頁，共八十四頁。,二、化藥退審案例 注射用XXX〔33〕,類別：化5類 結(jié)論：不批準(zhǔn) 不批準(zhǔn)理由 工藝專利 凍干工藝可能對他人專利構(gòu)成侵權(quán)。 反思 所謂的專利只是普通的凍干工藝，典型的垃圾專利 無視資料中的不侵權(quán)聲明，便做出退審決定，不符合注冊管理方法的精神——出現(xiàn)糾紛，國家局是看客，當(dāng)事人自行解決 一方面要多申請垃圾專利，另一方面要重視他人的垃圾專利 除非水針不穩(wěn)定或存在諸多問題，否那么不再開發(fā)水針改凍干的品種,保護(hù)知識產(chǎn)權(quán)，人人有責(zé),第三十七頁，共八十四頁。,二、化藥退審案例 XXXX注射液〔34〕,類別：補(bǔ)充申請〔增規(guī)〕 結(jié)論：不批準(zhǔn) 不批準(zhǔn)理由 規(guī)格 根據(jù)已上市說明書的用法用量，本品規(guī)格低于單次最小用量，不利于臨床方便用藥。規(guī)格設(shè)計(jì)不符合SFDA?關(guān)于加強(qiáng)藥品規(guī)格盒包裝規(guī)格的管理規(guī)定?的要求 無菌 采用的滅菌條件，尚無資料證明其無菌保證水平到達(dá)10E6，不符合要求。 反思 如此增規(guī)豈能不退？,唯恐天下用藥不亂,第三十八頁，共八十四頁。,二、化藥退審案例 某原料藥〔35〕,類別：仿制藥 結(jié)論：不批準(zhǔn) 不批準(zhǔn)理由 工藝 中間控制太少 關(guān)鍵溶劑使用量不明確 反思 不嚴(yán)格執(zhí)行研發(fā)SOP的后果 話說回來，直接退審是否有些量刑過重，難道不能補(bǔ)充？ 君不見很多中藥國家標(biāo)準(zhǔn)中的制法，工藝參數(shù)不是不明確，而是很不明確。,同樣的問題， 有的人非書面補(bǔ)充 有的人書面補(bǔ)充 有的人直接退審,第三十九頁，共八十四頁。,二、化藥退審案例 某品種〔36〕,類別：非仿制藥〔臨床做罷報(bào)生產(chǎn)〕 結(jié)論：不批準(zhǔn) 不批準(zhǔn)理由 立題 立題依據(jù)不充分 反思 可以說，臨床造假；可以說，研究不夠；但唯獨(dú)立題不充分這一理由不能接受。 立題不充分，當(dāng)初緣何批準(zhǔn)臨床？ 事已至此，已不在乎這個(gè)品種，但一想到投入了近百萬的臨床費(fèi)用，心就在滴血,如果以莫須有罪名退審，絕不申請復(fù)審,第四十頁，共八十四頁。,二、化藥退審案例 某原料藥〔37〕,類別：仿制藥 結(jié)論：不批準(zhǔn) 不批準(zhǔn)理由 結(jié)構(gòu)確證 分子量測定原是委托檢驗(yàn)的，結(jié)果超出限度范圍 藥審中心發(fā)補(bǔ)通知，要求找出結(jié)果偏大的原因，并生產(chǎn)出三批合格樣品。發(fā)補(bǔ)時(shí)采用自家儀器檢測，結(jié)果符合要求，按審評中心要求，重新生產(chǎn)三批樣品，檢驗(yàn)仍符合要求。 兩種分析方法結(jié)果應(yīng)該一致，而資料中表達(dá)的結(jié)果相差較大，第二次提供的方法依據(jù)缺乏。 反思 上報(bào)時(shí)太疏忽大意，不怨他人怨自己 不要輕信委托單位的結(jié)果 不知CDE發(fā)補(bǔ)的目的何在,吃一塹長一智,第四十一頁，共八十四頁。,二、化藥退審案例 某藥〔38〕,類別：補(bǔ)充申請〔輔料變更〕 結(jié)論：不批準(zhǔn) 不批準(zhǔn)理由 未提供新舊處方產(chǎn)品的質(zhì)量比照研究及穩(wěn)定性比照研究資料，缺乏以支持本品輔料的變更 經(jīng)對本申請資料進(jìn)行比對，發(fā)現(xiàn)本申請藥學(xué)方面資料存在真實(shí)性問題 采用的滅菌條件為“105度30分鐘〞，尚無資料證明其無菌保證水平可到達(dá)10E6，不符合要求。 反思 打鐵還需自身硬，練好內(nèi)功 做真藥，真做藥,第四十二頁，共八十四頁。,二、化藥退審案例 某滴眼液〔39〕,類別：仿制藥 結(jié)論：不批準(zhǔn) 不批準(zhǔn)理由 工藝處方 化藥滴眼劑，原研品種中加有薄荷，有特殊氣味 本品中沒有加薄荷，沒有特殊氣味。 反思 仿制藥不要輕易嘗試改變，除非有充分的理由 否那么可能面臨臨床驗(yàn)證或遇退審 當(dāng)初為什么沒加薄荷，拍腦袋決定的？,拍胸脯拍腦袋拍屁股,第四十三頁，共八十四頁。,二、化藥退審案例 尼可莫爾〔40〕,類別：化3類 結(jié)論：不批準(zhǔn) 不批準(zhǔn)理由 立題 臨床上或有更好的品種 反思 吳副局長說：新藥要有新療效 我想他要說是新藥須比老藥好，可惜表述不清,做老百姓吃得起，吃得放心的好藥,第四十四頁，共八十四頁。,二、化藥退審案例 注射用某藥〔41〕,類別：化3類 結(jié)論：不批準(zhǔn) 不批準(zhǔn)理由 〔1〕國外批準(zhǔn)的是注射液，沒有凍干上市 〔2〕資料顯示，凍干穩(wěn)定性沒有明顯比注射液優(yōu) 〔3〕原料藥穩(wěn)定，適合高溫下滅菌，注射液滅菌生產(chǎn)工藝條件比凍干可靠 〔4〕貴公司已經(jīng)批準(zhǔn)了注射液 反思 退審的理由很好很好笑 水針穩(wěn)定，不建議開發(fā)凍干粉 注射用氯化鉀能獲批，堪稱注冊史上奇跡,第四十五頁，共八十四頁。,二、化藥退審案例 某降糖藥〔42〕,類別：新藥 結(jié)論：不批準(zhǔn) 不批準(zhǔn)理由 藥理 未進(jìn)行2型糖尿病動物〔轉(zhuǎn)基因動物〕模型研究 反思 需引起注意，以前研究時(shí)未引起重視,第四十六頁，共八十四頁。,二、化藥退審案例 某結(jié)腸定位片〔43〕,類別：化5類 結(jié)論：不批準(zhǔn) 不批準(zhǔn)理由 臨床試驗(yàn) 臨床試驗(yàn)〔生物等效〕方案設(shè)計(jì)不合理，結(jié)腸定位片，只做了血藥濃度檢測。 反思 臨床