【正文】 理局〕在受理新藥和已有國家標準藥品注冊申請時，應當加強對含罌粟殼藥品的審查，對含有罌粟殼，但未提供相應研制立項批復文件的注冊申請，一律不得受理。對于局部已受理的未提供研制立項批復文件復印件的含罌粟殼中藥注冊申請，因不符合?藥品注冊管理方法?規(guī)定，國家局予以退審,第六十六頁，共八十四頁。,三、中藥退審案例 某藥〔7〕,類別：仿制藥 結論：不批準 不批準理由 沒有明確的處方量 反思 在沒有處方量的情況下，很難做到與被仿藥一致，退審在意料之中 處方制法不明確的品種不在少數，國局如果不強制其公開，那么十年百年甚至一萬年不能仿制或改劑，這種變相保護猛于虎,強制公開,第六十七頁，共八十四頁。,三、中藥退審案例 愈傷靈膠囊〔8〕,類別：仿制藥 結論：不批準 不批準理由 落新婦提取物提取物工藝不明確 反思 仿制處方中含有提取物的藥物時，如果提取物工藝不明確，也是一個大問題。,撼山易，仿制難 全面關注仿制過程每一環(huán),第六十八頁，共八十四頁。,三、中藥退審案例 骨刺消痛片〔9〕,類別：補充申請〔增規(guī)〕 結論：不批準 不批準理由 因為同品種保護〔中藥保護〕被退審。 反思 立項初期沒上中保辦網站看看？ 03年報的中保，05年才提出的增規(guī)申請，晚乎哉，晚也。,不要等到退審件到手后再悔當初,第六十九頁，共八十四頁。,三、中藥退審案例 仙靈骨葆丸〔10〕,類別：中8類 結論：不批準 不批準理由 原劑型品種屬于列入國家秘密技術工程的中成藥品種，本注冊申請人非原劑型品種秘密技術持有單位，根據國家有關規(guī)定，不予批準改劑型。 反思 不知者不怪 對于列入國家秘密技術工程的中成藥品種，國家是否應當公示，以免下次再撞到了槍口上。,仙靈骨葆膠囊估計又是一個百年不能仿制的品種,第七十頁，共八十四頁。,三、中藥退審案例 泡騰顆?！?1〕,類別：中8類 結論：不批準 不批準理由 注冊分類 泡騰顆粒不是獨立的劑型，不屬于改劑型 反思 僅僅是理解有誤、分類出錯，便退審，說什么好呢 在這方面如再有疑問，請咨詢省局國家局，可得到的答案往往是模糊其辭,官方觀點應具有前瞻性,第七十一頁，共八十四頁。,三、中藥退審案例 脈絡寧軟膠囊〔12〕,類別：中8類 結論：不批準 不批準理由 標準來源——國家新藥注冊數據檢索光盤有問題.(暫未發(fā))。 處方無制成總量 反思 網上流傳的該數據光盤確實以國家局、藥審中心的名義發(fā)布的，至于有沒有公開發(fā)行，不得而知 脈絡寧顆粒能順利獲批，難道不存在處方量問題，該不是得到了金陵藥業(yè)的許可吧 再次建議國家局強制公開局部品種的處方量和制法中的工藝參數，不要相信那些所謂的技術秘密 之所以不愿公開，首先是擔憂仿制，其次是逃避監(jiān)管,第七十二頁，共八十四頁。,三、中藥退審案例 中藥注射劑〔13〕,類別：新藥 結論：不批準 不批準理由 不符合注射劑技術要求 反思 06年以來，國家局幾乎沒有批準一個中藥注射劑〔天士力的益氣復脈凍干粉除外〕。 應按照現行中藥注射劑技術要求開發(fā)中藥注射劑 如果和已有的西藥注射劑相比，在療效上沒有優(yōu)勢，不建議開發(fā) 開發(fā)中藥注射劑者前仆后繼，誰敢說沒有巨大的利益驅動呢,慎重開發(fā)中藥注射劑 豈能不顧患者的利益,第七十三頁，共八十四頁。,四、申報本卷須知——改劑,有以下情形之一的，極可能不批準 大小針互改 主藥在水中穩(wěn)定，可以耐受濕熱滅菌，欲開發(fā)粉針劑 主藥在水中穩(wěn)定，不能耐受濕熱滅菌，欲開發(fā)成大容量注射劑 主藥在水中不穩(wěn)定，欲開發(fā)成小水針和輸液 降低無菌保證水平開發(fā)注射劑 沒有明顯的臨床應用優(yōu)勢、患者順應性差 沒有明確的處方量、制法不明確 含毒性藥材〔28味毒性藥材〕 生粉入藥，改成滴丸、軟膠囊、分散片等劑型 依據的標準來源不合法 中藥保護品種、中西復方制劑、國家保密配方等 國家規(guī)定不準改劑型的 其他情形,第七十四頁，共八十四頁。,四、申報本卷須知——增規(guī),有以下情形之一的，極可能不批準 低于規(guī)格臨床單次用量或高于最大劑量或濃度 主藥含量大于單次肌肉注射的給藥劑量且小于單次靜脈滴注的給藥劑量 規(guī)格不在用藥范圍內或為非常規(guī)裝量、體積，大容量注射劑采用50ml、100ml、250ml、500ml以外的其他規(guī)格，小容量注射劑采用1ml、2ml、5ml、10ml、20ml以外的其他規(guī)格 申報規(guī)格依據體重可派生出無數規(guī)格 現有規(guī)格已滿足臨床需求 申報規(guī)格不是最低規(guī)格的整數倍 與已上市規(guī)格含量接近而無實際臨床意義 8．規(guī)格的設計不符合有關通知要求 其他情形,第七十五頁，共八十四頁。,四、申報本卷須知——生物等效〔一〕,有以下情形之一的，極可能不批準 試驗設計存在嚴重缺陷 a.受試者選擇和/或受試者例數未滿足試驗結果的評價要求 b.未采用隨機分組，交叉設計。 c. 沒有足夠的清洗期〔一般應大于7個消除半衰期〕 d.受試制劑的處方工藝、生產規(guī)模不能代表大生產產品的質量 e.參比制劑的選擇不符合要求 f.給藥劑量的選擇缺乏依據 g.生物樣本采集時間點不合理 h.無視內源性物質的考察 i. 其他情形,第七十六頁，共八十四頁。,四、申報本卷須知——生物等效〔二〕,有以下情形之一的，極可能不批準 分析方法存在嚴重問題 a.分析方法的特異性不能夠滿足測定要求 b.分析方法的精密度和準確度不能滿足指導原那么的最低要求 c.在線性范圍內濃度的測定結果不能到達試驗要求的精密度和準確度 d. 分析方法的定量下限不能滿足測定3～5 個消除半衰期時樣品中的藥物濃度或檢測出Cmax 的1／10～1／20 時的藥物濃度的要求 e. 未對含藥生物樣品在室溫、冰凍或凍融條件下以及不同存放時間進行穩(wěn)定性考察，不能確定生物樣品的存放條件和時間。 f.未考察高、中、低3 個濃度的提取回收率 g. 其他情形,第七十七頁，共八十四頁。,四、申報本卷須知——生物等效〔三〕,有以下情形之一的，極可能不批準 分析圖譜存在嚴重問題〔要求申報單位提供20％受試者生物樣本檢測的圖譜和相應分析批的標準曲線和質控圖譜〕 a.缺少應該提供的圖譜：提供的圖譜缺少相應分析批的標準曲線和/或質控樣本的圖譜；有些品種提供的圖譜不是20％受試者兩個周期試驗的所有圖譜，而是40％受試者一個周期的圖譜。 b.所提供的圖譜不標準，無法溯源：有相當數量的品種提供的圖譜缺少必要的信息，如圖譜缺少明確標示〔不清楚所對應的樣品〕、進樣時間、修改時間、報告日期、峰面積的積分線、相應濃度等，導致試驗結果的真實性無法評價、原始數據無法溯源等 c.所提供圖譜的真實性存在問題：突出表現為圖譜的后期制作〔以office進行編輯〕、一圖多用、進樣時間矛盾等。 d. 其他情形,第七十八頁，共八十四頁。,四、申報本卷須知——生物等效〔四〕,有以下情形之一的，極可能不批準 試驗結果無法評價 a.提供的試驗數據不完整 未完整提供每個受試者、每個時間點的血藥濃度值〔受試制劑和參比制劑〕 未完整提供每一時間點的平均血藥濃度、標準差 未完整提供每個受試者的血藥濃度時間曲線、平均血藥濃度時間曲線和各時間點的血藥濃度標準差 未提供必要的藥代動力學參數：Cmax 、Tmax、AUC0→t、AUC0→∞ 數據處理方法存在問題 b. 試驗結果的評價 僅有試驗結論，未對試驗制劑可否在臨床上替代參比制劑作出評價，不符合指導原那么的相關要求。 c. 其他情形,第七十九頁，共八十四頁。,四、申報本卷須知——生物等效〔五〕,有以下情形之一的，雖可能批準，但應引起注意： 標準性問題 a.試驗起止日期的合理解釋 b.分析圖譜應包括的信息 c.試驗數據的表達 d.統(tǒng)計分析結果的表達,第八十頁，共八十四頁。,四、申報本卷須知——常規(guī),有以下情形之一的，極可能不 研究資料存在真實性問題的 臨床研究方案不合理的 未能在規(guī)定時限補充資料的 原料藥沒有合法來源的，注射用輔料無合法標準的 現場檢查或省所、中檢所出具不合格報告的 藥物療效不確切、副作用大的 同品種處于各類保護期的 立題依據很不充分的 研究資料存在重大缺陷的 先行的品種已經上市，未批準臨床研究的 中藥處方制法不明確的 其他情形,第八十一頁，共八十四頁。,還不都快下死命學習? 下個被退審的是不是就是你搞的項目?,Thank you！,第八十二頁，共八十四頁。,學習要求:,沒有專家,只有學生! 不要以為自己什么都知道,實際是什么都知道一點,而什么都不深入,這樣最害死人! 沒有領會到實質精神! 沒有將所有要求融會在一起! 缺乏系統(tǒng)性思考能力!需要加強!,第八十三頁，共八十四頁。,內容總結,2022年12月。仿品種不是仿標準。誰人不知誰人不曉。CDE專家不僅在技術層面很專業(yè)，而且很了解市場。除非水針不穩(wěn)定或存在諸多問題，否那么不再開發(fā)水針改凍干的品種。拍胸脯拍腦袋拍屁股。需引起注意，以前研究時未引起重視。不要以為臨床批件到手，生產批件唾手可得。落新婦提取物提取物工藝不明確。需要加強,第八十四頁，共八十