【正文】 需要加強,第八十四頁，共八十四頁。拍胸脯拍腦袋拍屁股。仿品種不是仿標準。,四、申報本卷須知——常規(guī),有以下情形之一的，極可能不 研究資料存在真實性問題的 臨床研究方案不合理的 未能在規(guī)定時限補充資料的 原料藥沒有合法來源的，注射用輔料無合法標準的 現(xiàn)場檢查或省所、中檢所出具不合格報告的 藥物療效不確切、副作用大的 同品種處于各類保護期的 立題依據(jù)很不充分的 研究資料存在重大缺陷的 先行的品種已經(jīng)上市，未批準臨床研究的 中藥處方制法不明確的 其他情形,第八十一頁，共八十四頁。 d. 其他情形,第七十八頁，共八十四頁。,四、申報本卷須知——生物等效〔二〕,有以下情形之一的，極可能不批準 分析方法存在嚴重問題 a.分析方法的特異性不能夠滿足測定要求 b.分析方法的精密度和準確度不能滿足指導原那么的最低要求 c.在線性范圍內(nèi)濃度的測定結(jié)果不能到達試驗要求的精密度和準確度 d. 分析方法的定量下限不能滿足測定3～5 個消除半衰期時樣品中的藥物濃度或檢測出Cmax 的1／10～1／20 時的藥物濃度的要求 e. 未對含藥生物樣品在室溫、冰凍或凍融條件下以及不同存放時間進行穩(wěn)定性考察，不能確定生物樣品的存放條件和時間。,四、申報本卷須知——改劑,有以下情形之一的，極可能不批準 大小針互改 主藥在水中穩(wěn)定，可以耐受濕熱滅菌，欲開發(fā)粉針劑 主藥在水中穩(wěn)定，不能耐受濕熱滅菌，欲開發(fā)成大容量注射劑 主藥在水中不穩(wěn)定，欲開發(fā)成小水針和輸液 降低無菌保證水平開發(fā)注射劑 沒有明顯的臨床應用優(yōu)勢、患者順應性差 沒有明確的處方量、制法不明確 含毒性藥材〔28味毒性藥材〕 生粉入藥，改成滴丸、軟膠囊、分散片等劑型 依據(jù)的標準來源不合法 中藥保護品種、中西復方制劑、國家保密配方等 國家規(guī)定不準改劑型的 其他情形,第七十四頁，共八十四頁。,三、中藥退審案例 脈絡寧軟膠囊〔12〕,類別：中8類 結(jié)論：不批準 不批準理由 標準來源——國家新藥注冊數(shù)據(jù)檢索光盤有問題.(暫未發(fā))。,三、中藥退審案例 仙靈骨葆丸〔10〕,類別：中8類 結(jié)論：不批準 不批準理由 原劑型品種屬于列入國家秘密技術(shù)工程的中成藥品種，本注冊申請人非原劑型品種秘密技術(shù)持有單位，根據(jù)國家有關(guān)規(guī)定，不予批準改劑型。,撼山易，仿制難 全面關(guān)注仿制過程每一環(huán),第六十八頁，共八十四頁。因此，各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局〔藥品監(jiān)督管理局〕在受理新藥和已有國家標準藥品注冊申請時，應當加強對含罌粟殼藥品的審查，對含有罌粟殼，但未提供相應研制立項批復文件的注冊申請，一律不得受理。 反思 開發(fā)特殊人群用藥時，需關(guān)注患者的順應性 換位思考，一次服用6片會接受嗎？,患者的健康是我們優(yōu)先要考慮的事,第六十四頁，共八十四頁。,三、中藥退審案例 XX分散片〔2〕,類別：中8類 結(jié)論：不批準 不批準理由 含生藥，不宜制成分散片。,二、化藥退審案例 某藥〔56〕,類別：新藥 結(jié)論：不批準 不批準理由 原料藥中含有牛源性成份，要求提供相關(guān)的制控程序和公認的檢驗，因原料廠無法提供，就退審了。,二、化藥退審案例 某口服固體制劑〔54〕,類別：仿制藥 結(jié)論：不批準 不批準理由 臨床 生物等效性試驗中，該化合物的半衰期40小時，試驗采用雙交叉設計，試驗的清洗期僅為一周，而用藥前取血點的血樣未測定，因此無法判斷清洗期是否足夠，第二周期的血藥濃度是否受到影響 反思 由此看來，臨床方案設計還真是個大問題 今后臨床試驗開展之前，方案當進行論證,第五十八頁，共八十四頁。,二、化藥退審案例 奧美拉唑腸溶片〔53〕,類別：仿制藥 結(jié)論：不批準 不批準理由 臨床〔生物等效性試驗〕 方法學驗證顯示，高濃度組日間變異已經(jīng)超過15％，說明該方法的準確性較差 結(jié)果顯示：試驗藥和參比制劑的Cmax(ng/ml)分別為1026.044177。 反思 為什么會選擇微生物檢定法呢？ 難道僅僅注意到標準中是用該法測含量的而對大量用HPLC或HPLCMS測阿奇霉素血藥濃度的文獻視而不見么？ 不解之謎。 本試驗設計存在嚴重缺陷：本復方中所含別嘌醇，文獻報道其原型藥的半衰期約1.8小時，同品種試驗所得半衰期約為1小時，本試驗設計中僅測定代謝產(chǎn)物氧別嘌醇，不符合生物等效性試驗的要求。 無法對本品的藥代動力學特點進行評價 反思 也許在試驗初期忽略了一些東西，但不能無視PK參數(shù)變異很大的試驗結(jié)果 結(jié)果幾乎沒有深入分析就上報國家，后果可想而知,第五十二頁，共八十四頁。0.166μg/ml、0.556177。采用HPLCUV方法測定消旋卡多曲的體內(nèi)活性代謝物Thiorphan(TP)血漿濃度。4.91，其取血時間缺乏3個半衰期，從第15個小時的血藥濃度看，80％的受試者血藥濃度大于Cmax的1/10，以此為根底的等效性評價可靠性較差。 臨床 生物等效性試驗參比制劑選擇單方布洛芬軟膠囊〔200mg/粒〕以及單方對乙酰氨基酚片〔500mg/片〕，而未選擇已經(jīng)上市的片劑，導致試驗結(jié)果無法說明新劑型與原劑型是否生物等效以及臨床是否具有可替換性。 反思 臨床試驗方案設計不合理，無從判斷藥物的療效 不要以為臨床批件到手，生產(chǎn)批件唾手可得 好似羅紅霉素氨溴索也是由于臨床方案的原因而沒有獲得上市許可,第四十七頁，共八十四頁。,二、化藥退審案例 尼可莫爾〔40〕,類別：化3類 結(jié)論：不批準 不批準理由 立題 臨床上或有更好的品種 反思 吳副局長說：新藥要有新療效 我想他要說是新藥須比老藥好，可惜表述不清,做老百姓吃得起，吃得放心的好藥,第四十四頁，共八十四頁。,二、化藥退審案例 某藥〔38〕,類別：補充申請〔輔料變更〕 結(jié)論：不批準 不批準理由 未提供新舊處方產(chǎn)品的質(zhì)量比照研究及穩(wěn)定性比照研究資料，缺乏以支持本品輔料的變更 經(jīng)對本申請資料進行比對，發(fā)現(xiàn)本申請藥學方面資料存在真實性問題 采用的滅菌條件為“105度30分鐘〞，尚無資料證明其無菌保證水平可到達10E6，不符合要求。,二、化藥退審案例 某原料藥〔37〕,類別：仿制藥 結(jié)論：不批準 不批準理由 結(jié)構(gòu)確證 分子量測定原是委托檢驗的，結(jié)果超出限度范圍 藥審中心發(fā)補通知，要求找出結(jié)果偏大的原因，并生產(chǎn)出三批合格樣品。,二、化藥退審案例 某原料藥〔35〕,類別：仿制藥 結(jié)論：不批準 不批準理由 工藝 中間控制太少 關(guān)鍵溶劑使用量不明確 反思 不嚴格執(zhí)行研發(fā)SOP的后果 話說回來，直接退審是否有些量刑過重，難道不能補充？ 君不見很多中藥國家標準中的制法，工藝參數(shù)不是不明確，而是很不明確。 反思 所謂的專利只是普通的凍干工藝，典型的垃圾專利 無視資料中的不侵權(quán)聲明，便做出退審決定，不符合注冊管理方法的精神——出現(xiàn)糾紛，國家局是看客，當事人自行解決 一方面要多申請垃圾專利，另一方面要重視他人的垃圾專利 除非水針不穩(wěn)定或存在諸多問題，否那么不再開發(fā)水針改凍干的品種,保護知識產(chǎn)權(quán)，人人有責,第三十七頁，共八十四頁。,二、化藥退審案例 XXX氯化鈉注射液〔32〕,類別：化3類 結(jié)論：不批準 不批準理由 無菌保證 大容量注射劑，采用過濾除菌及無菌生產(chǎn)工藝，尚無資料證明其無菌保證水平可到達10E6，存在較大平安隱患 反思 退審理由很牽強，因為這是輸液的共性。,二、化藥退審案例 注射用鹽酸左布比卡因〔30〕,類別：化5類 結(jié)論：不批準 不批準理由 有關(guān)物質(zhì) 未對能看出雜質(zhì)2，6－二甲基苯胺〔主要降解產(chǎn)物〕進行研究 穩(wěn)定性研究中缺少右旋異構(gòu)體的考察 反思 該品種〔獨家申報〕根本宣告死亡，即便重整河山二次會戰(zhàn)，結(jié)局沒有兩樣。 本品未對其他雜質(zhì)進行研究和控制。,以身試法,身敗名裂,第三十二頁，共八十四頁。 反思 革命尚未成功，雜質(zhì)仍需研究,第三十一頁，共八十四頁。 而BP收載的有關(guān)物質(zhì)檢查有兩項，一是針對能看出雜質(zhì)5Aminoimidazole4carboxamide hydrochloride的檢查，采用HPLC法，C18柱，檢測波長254nm，流動相為冰醋酸－水－甲醇〔3：87：110，含0.005M的十二烷基硫酸鈉〕。 光降解產(chǎn)物為本品的主要降解產(chǎn)物，而現(xiàn)有研究資料無法證明本品有關(guān)物質(zhì)檢查方法可以有效檢出光降解產(chǎn)物，無法對藥品質(zhì)量和穩(wěn)定性進行評價。,二、化藥退審案例 注射用13種復合維生素〔25〕,類別：化3類 結(jié)論：不批準 不批準理由 有關(guān)物質(zhì)檢查法 吐溫80內(nèi)控標準中未對2氯乙醇、乙二醇和二甘醇等進行控制，內(nèi)控標準不完善，不能有效控制輔料質(zhì)量?！?〕HPLC法，梯度洗脫。 根據(jù)所提供的資料，本品采用無菌生產(chǎn)工藝的依據(jù)不充分，且本品的生產(chǎn)條件尚無法到達無菌生產(chǎn)的要求。,二、化藥退審案例 鹽酸索他洛爾注射液〔23〕,類別：仿制藥 結(jié)論：不批準 不批準理由 工藝 補充資料中本品生產(chǎn)工藝修改為無菌灌裝工藝，生產(chǎn)條件為在萬級潔凈區(qū)配液，萬級背景下局部100級潔凈區(qū)灌封。 反思 小問題太多，無話可說，本可防止的錯誤，卻一次又一次重復,第二十五頁，共八十四頁。 反思 無