【正文】 2022年12月 內(nèi)部資料,不批準(zhǔn)案例分析,第一頁，共八十四頁。,目 錄,前車之覆后車之鑒,沉痛的教訓(xùn),第二頁，共八十四頁。,一、序 言,2022年以來，國(guó)家局那里不時(shí)傳來壞消息，公司研發(fā)部門接二連三的收到不批準(zhǔn)件，盡管還可以申請(qǐng)復(fù)審，但這只不過是一種權(quán)利，僅僅是權(quán)利而已，讓國(guó)家局推翻當(dāng)初的決定比蜀道還難。 申報(bào)品種頻遇退審，也讓研發(fā)人員在公司內(nèi)部矮了幾分，堪稱雞肋的研發(fā)部面臨著巨大的信任危機(jī)。我絕不認(rèn)為真理永遠(yuǎn)掌握在藥審中心的專家手里，但始終認(rèn)為胳膊扭不過大腿。牢騷發(fā)畢，更多要做的是在自身上尋找問題，盡最大努力和國(guó)家局藥審中心站在一起，不管真理在哪里。,第三頁，共八十四頁。,一、序 言,俗話說，失敗的教訓(xùn)比成功的經(jīng)驗(yàn)更珍貴、更深刻。讓我們回過頭來再看看那些出師未捷身先死的品種吧，希望從中能有所悟，有所獲，至少不會(huì)重蹈覆轍。 說實(shí)在的，數(shù)年的青春熱血，只換來廢紙一摞，再回首，面帶愧色，心如刀割。,從哪里跌倒從哪里爬起來,第四頁，共八十四頁。,二、化藥退審案例 阿德福韋軟膠囊〔1〕,類別：化5類 結(jié)論：不批準(zhǔn) 不批準(zhǔn)理由： 工藝缺陷 阿德福韋酯在水中幾乎不溶，在二氯甲烷和乙醇、乙睛、丙酮中易溶。本品選擇大豆油為基質(zhì)，藥物以混懸狀態(tài)存在于基質(zhì)中，制備工藝未對(duì)阿德福韋酯的粒度進(jìn)行研究和控制 質(zhì)量研究問題 與上市原劑型〔片劑、膠囊〕的溶出條件不一致無法分辨不同質(zhì)量制劑的溶出行為的差異，也無法對(duì)本品與已上市原劑型的溶出行為進(jìn)行比較 穩(wěn)定性研究問題 僅進(jìn)行了崩解時(shí)限考察，未考察溶出度 反思 問題太多，當(dāng)引以為戒。改劑型應(yīng)與原劑型進(jìn)行必要的藥學(xué)研究比照，工藝和穩(wěn)定性方面的問題堪稱低級(jí)錯(cuò)誤。 再者，以后改劑型品種需突出劑型特點(diǎn)和臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)，立題時(shí)需引起關(guān)注。,第五頁，共八十四頁。,二、化藥退審案例 阿法骨化醇口服液〔2〕,類別：化5類 結(jié)論：不批準(zhǔn) 不批準(zhǔn)理由： 有關(guān)物質(zhì) 檢查采用HPLC法，樣品進(jìn)樣量為0.05μg，檢測(cè)限為0.002μg〔相當(dāng)于進(jìn)樣量的4%〕，無法保證雜質(zhì)被有效檢出，現(xiàn)有關(guān)物質(zhì)檢查方法無法證明本品的穩(wěn)定性。 劑型 阿法骨化醇是穩(wěn)定性差的藥物，劑型通常設(shè)計(jì)為口服溶液劑的合理性何在？ 穩(wěn)定性研究 未提供翔實(shí)的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)。 反思 雜質(zhì)檢查方法研究不深，開發(fā)初期當(dāng)考慮劑型的合理性。,改劑？緩立？,第六頁，共八十四頁。,二、化藥退審案例 注射用氨曲南〔3〕,類別：仿制 結(jié)論：不批準(zhǔn) 不批準(zhǔn)理由： 有關(guān)物質(zhì) 檢查采用HPLC法，未針對(duì)E異構(gòu)體、氨曲南開環(huán)物和脫磺基氨曲南進(jìn)行研究驗(yàn)證，同時(shí)有研究資料顯示該方法測(cè)定脫磺基氨曲南的保存時(shí)間偏長(zhǎng)〔大于100分鐘，申報(bào)資料色譜圖僅記錄至26分鐘〕，且檢測(cè)波長(zhǎng)選擇不適宜，不利于雜質(zhì)的檢出，方法不可行。 反思 雜質(zhì)檢查方法研究時(shí)未參考文獻(xiàn)報(bào)道及國(guó)外藥典收載的方法，閉門造車終釀大禍。另外以后再開發(fā)需關(guān)注聚合物的檢查法，必要時(shí)訂入標(biāo)準(zhǔn)。,第七頁，共八十四頁。,二、化藥退審案例 單硝酸異山梨酯葡萄糖注射液〔4〕,類別：老4類 結(jié)論：不批準(zhǔn) 不批準(zhǔn)理由： 有關(guān)物質(zhì) 檢查采用HPLC法，液相條件與原劑型不同，且未驗(yàn)證現(xiàn)有方法是否能夠別離和檢出硝酸異山梨酯與2單硝酸異山梨酯，而小水針等品種那么對(duì)這兩個(gè)雜質(zhì)進(jìn)行了控制。 反思 說起這個(gè)品種，應(yīng)該是很多年前的事了，但歷史是一面鏡子，事實(shí)上，歷史留給人們的教訓(xùn)是人們從來沒有從歷史教訓(xùn)中得到教訓(xùn)。,第八頁，共八十四頁。,二、化藥退審案例 多西他賽注射液〔5〕,類別：仿制 結(jié)論：不批準(zhǔn) 不批準(zhǔn)理由： 穩(wěn)定性試驗(yàn) 文獻(xiàn)及相關(guān)資料顯示本品宜在28℃ 保存，而本品在25℃ 條件下長(zhǎng)期放置安然無恙。另外，影響因素試驗(yàn)結(jié)果無法證明有關(guān)物質(zhì)檢查方法的可行性。 反思 毫無疑問，真實(shí)性存在問題。造假的后果是搬起石頭砸自己的腳趾頭。,第九頁，共八十四頁。,二、化藥退審案例 法莫替丁膠囊〔6〕,類別：仿制 結(jié)論：不批準(zhǔn) 不批準(zhǔn)理由： 有關(guān)物質(zhì) 采用TLC法，采用10粒膠囊內(nèi)容物〔約1.2g〕加0.5ml二甲基甲酰胺溶解后，甲醇稀釋至10ml，膠囊中輔料量大，省所復(fù)核時(shí)發(fā)現(xiàn)實(shí)際操作中因輔料量較大，加0.5mlDMF樣品無法溶解，研究資料也無法證明本品中雜質(zhì)是否可以被完全提取和檢出，方法操作性差。同時(shí)，TLC法的靈敏度差，方法學(xué)研究顯示光及熱破壞均未見降解產(chǎn)物斑點(diǎn)，穩(wěn)定性試驗(yàn)資料顯示樣品經(jīng)加速試驗(yàn)6個(gè)月及長(zhǎng)期放置9個(gè)月未見雜質(zhì)斑點(diǎn)。 反思 建議改用HPLC法研究。,仿品種不是仿標(biāo)準(zhǔn) 誰人不知誰人不曉,第十頁，共八十四頁。,二、化藥退審案例 法莫替丁口崩片〔7〕,類別：化5類 結(jié)論：不批準(zhǔn) 不批準(zhǔn)理由： 有關(guān)物質(zhì)檢查法 凍干技術(shù)制備，溶出行為應(yīng)較普通片明顯改善，而溶出曲線顯示口崩片與普通片溶出行為無顯著性差異，有違常理。 反思 科學(xué)是老老實(shí)實(shí)的學(xué)問，研究不是一場(chǎng)游戲一場(chǎng)夢(mèng),正龍拍虎,第十一頁，共八十四頁。,二、化藥退審案例 葛根素注射液〔8〕,類別：仿制藥 結(jié)論：不批準(zhǔn) 不批準(zhǔn)理由 穩(wěn)定性研究 穩(wěn)定性考察有關(guān)物質(zhì)檢查液相色譜圖不全，三批樣品僅提供一批樣品圖譜 葛根素注射液臨床應(yīng)用不良反響問題突出 反思 圖譜不全說明申請(qǐng)人對(duì)相關(guān)法規(guī)政策指導(dǎo)原那么的悟性不夠，退了也就退了 第二條理由有點(diǎn)多余，也太牽強(qiáng)，不良反響突出的品種為什么還在市場(chǎng)上熱賣，SFDA要做的難道僅僅是通報(bào)一下不良反響而已？,第十二頁，共八十四頁。,二、化藥退審案例 輔酶Q10〔9〕,類別：仿制藥 結(jié)論：不批準(zhǔn) 不批準(zhǔn)理由 起始原料 工藝中只提供了兩種起始原料的來源和質(zhì)量證明，未提供工藝過程。但考慮到本品合成所用兩個(gè)起始原料為常用起始原料，已提供了相應(yīng)質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，且起始原料需經(jīng)多步反響合成終產(chǎn)品，此種情況一般情況下可不要求提供起始原料的工藝過程，但需引起注意。 有關(guān)物質(zhì) 輔酶Q10〔2Z〕異構(gòu)體是本品中可能存在的主要雜質(zhì)之一，質(zhì)量研究中未對(duì)該異構(gòu)體檢查進(jìn)行研究，不能全面反映藥品質(zhì)量情況。 反思 起始原料問題雖不是本次退審的主要理由，但再開發(fā)原料藥時(shí)需高度關(guān)注這一問題。一般情況下，沒有哪個(gè)供貨原料廠家樂意與藥企共享工藝研究資料，但應(yīng)盡力而為之，研究資料多多益善! 有關(guān)物質(zhì)研究不夠深入已然成為老大難問題，亟待解決。,第十三頁，共八十四頁。,二、化藥退審案例 復(fù)方甘草酸苷分散片〔10〕,類別：化5類 結(jié)論：不批準(zhǔn) 不批準(zhǔn)理由： 立題依據(jù) 本品是由甘草酸單銨鹽、甘氨酸、蛋氨酸組成的復(fù)方制劑，甘氨酸、蛋氨酸均為水溶性藥物，甘草酸單銨鹽也可溶于熱水，制成分散片不合理。 反思 拍腦袋立項(xiàng)的時(shí)代根本結(jié)束，立項(xiàng)不能靠一時(shí)沖動(dòng)，當(dāng)反復(fù)論證其可行性。 Ps：分散片系指在水中能迅速崩解并均勻分散的片劑，片中的藥物應(yīng)是難溶性的。可加水分散后口服，也可將含于口中吮服或吞服。,第十四頁，共八十四頁。,二、化藥退審案例 枸櫞酸莫沙必利口腔崩解片〔11〕,類別：化5類 結(jié)論：不批準(zhǔn) 不批準(zhǔn)理由： 工藝 設(shè)計(jì)為口腔崩解片，卻采用普通片常用的濕法制粒工藝；處方中水不溶性輔料含量較高，制備工藝中沒有對(duì)輔料的粒度等影響制劑特性的關(guān)鍵工程進(jìn)行嚴(yán)格控制。處方及工藝研究工作存在嚴(yán)重缺陷。 有關(guān)物質(zhì) 采用HPLC法〔檢測(cè)波長(zhǎng)274nm〕，方法學(xué)研究顯示，原料藥經(jīng)酸、堿、熱〔100℃，2h〕、氧化〔10mg主藥＋0.1%雙氧水5ml，水浴15min〕破壞均未見降解產(chǎn)物，主峰面積也根本沒有變化，制劑破壞試驗(yàn)得到相同的試驗(yàn)結(jié)果，無法考察現(xiàn)色譜條件下降解產(chǎn)物的檢出情況及降解產(chǎn)物與主藥的別離情況?，F(xiàn)研究資料無法證明有關(guān)物質(zhì)檢查方法的可行性。 反思 首先口崩片采用濕法未嘗不可，其次，破壞性試驗(yàn)一定要對(duì)主藥有所破壞才算成功么？?化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原那么?中指出，如產(chǎn)品在一定條件下穩(wěn)定，那么無必要再提高條件的劇烈程度進(jìn)行重復(fù)試驗(yàn)。對(duì)于性質(zhì)相對(duì)穩(wěn)定的藥品，如有充分的文獻(xiàn)依據(jù)或試驗(yàn)數(shù)據(jù)，那么可以免做強(qiáng)制降解試驗(yàn)。這又作何解釋呢？,第十五頁，共八十四頁。,二、化藥退審案例 甲磺酸雙氫麥角毒堿注射液〔12〕,類別：仿制藥 結(jié)論：不批準(zhǔn) 不批準(zhǔn)理由 無菌工藝 采用過濾除菌及無菌生產(chǎn)工藝〔萬級(jí)下的局部百級(jí)無菌環(huán)境分裝〕來保障產(chǎn)品的無菌，但未進(jìn)行熱壓滅菌工藝的研究，提供的無菌生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證資料也不完全，培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)的具體操作過程如灌裝體積等還不清楚，制訂的可接受的合格標(biāo)準(zhǔn)也過寬，未提供過濾系統(tǒng)的具體的驗(yàn)證資料、無菌生產(chǎn)工藝的GMP證書，故目前的無菌操作工藝的可行性也不能保證。可以認(rèn)為本品處方工藝研究不充分，現(xiàn)有工藝資料無法說明采用無菌生產(chǎn)工藝的合理性，同時(shí)現(xiàn)有資料也不能證明本品生產(chǎn)條件能夠到達(dá)無菌生產(chǎn)的要求。 反思 對(duì)于注射劑生產(chǎn)工藝，一定要選擇最高無菌保證水平的滅菌工藝 ，并進(jìn)行充分的驗(yàn)證。換言之，滅菌工藝的選擇應(yīng)以其自身能到達(dá)的最高無菌保證水平為原那么。 當(dāng)然，如果主藥不是對(duì)熱、對(duì)水分不穩(wěn)定，那么應(yīng)根據(jù)主藥的性質(zhì)選擇無菌保證水平高的劑型。,第十六頁，共八十四頁。,二、化藥退審案例 甲硝唑氯己定洗劑〔13〕,類別：仿制藥 結(jié)論：