【正文】 顯比注射液優(yōu) 〔3〕原料藥穩(wěn)定，適合高溫下滅菌，注射液滅菌生產工藝條件比凍干可靠 〔4〕貴公司已經批準了注射液 反思 退審的理由很好很好笑 水針穩(wěn)定，不建議開發(fā)凍干粉 注射用氯化鉀能獲批，堪稱注冊史上奇跡,第四十五頁，共八十四頁。 反思 仿制藥不要輕易嘗試改變，除非有充分的理由 否那么可能面臨臨床驗證或遇退審 當初為什么沒加薄荷，拍腦袋決定的？,拍胸脯拍腦袋拍屁股,第四十三頁，共八十四頁。 反思 打鐵還需自身硬，練好內功 做真藥，真做藥,第四十二頁，共八十四頁。 反思 上報時太疏忽大意，不怨他人怨自己 不要輕信委托單位的結果 不知CDE發(fā)補的目的何在,吃一塹長一智,第四十一頁，共八十四頁。發(fā)補時采用自家儀器檢測，結果符合要求，按審評中心要求，重新生產三批樣品，檢驗仍符合要求。 立題不充分，當初緣何批準臨床？ 事已至此，已不在乎這個品種，但一想到投入了近百萬的臨床費用，心就在滴血,如果以莫須有罪名退審，絕不申請復審,第四十頁，共八十四頁。,同樣的問題， 有的人非書面補充 有的人書面補充 有的人直接退審,第三十九頁，共八十四頁。 反思 如此增規(guī)豈能不退？,唯恐天下用藥不亂,第三十八頁，共八十四頁。,二、化藥退審案例 XXXX注射液〔34〕,類別：補充申請〔增規(guī)〕 結論：不批準 不批準理由 規(guī)格 根據(jù)已上市說明書的用法用量，本品規(guī)格低于單次最小用量，不利于臨床方便用藥。,二、化藥退審案例 注射用XXX〔33〕,類別：化5類 結論：不批準 不批準理由 工藝專利 凍干工藝可能對他人專利構成侵權。 欲退審，患無辭？ 不過確實有很多注射劑并不適合開發(fā)成大容量注射劑。,二、化藥退審案例 注射用XXX〔31〕,類別：化5類 結論：不批準 不批準理由 〔1〕目前該品種水針能滿足市場需求 〔2〕水針改粉針,要重新溶解增加二次污染 〔3〕其中用到吐溫國內沒有注射級標準,存在平安隱患 反思 CDE專家不僅在技術層面很專業(yè)，而且很了解市場 只要是粉針劑，都需要重新溶解，都面臨二次污染 注射用吐溫應建立國家標準 再開發(fā)粉針劑，應進行充分的論證立題的科學合理性,藥不在新，有效才行,第三十五頁，共八十四頁。 即使當初對能看出雜質進行了研究，穩(wěn)定性研究中考察了右旋體，但不會改變最終的結果，因為還有很多不批準理由如立題依據(jù)，無菌驗證在等待。沒有方法，只好打掉牙齒往肚子里咽吧,第三十三頁，共八十四頁。 反思 CDE確認的注冊標準均規(guī)定對能看出雜質“羥苯乙酯〞和其他雜質進行檢查，原料藥雜質總量0.5%，注射劑能看出雜質“羥苯乙酯〞限度0.5%，其他雜質總量1.0%。 但是，多家單位研究資料顯示，本品降解產物并非僅有“羥苯乙酯〞，主峰后相對保存時間2.23的雜質更大，甚至可達1％－2％，且這兩個雜質在258nm檢出量顯著大于236nm處，因此，需在258nm對能看出雜質“羥苯乙酯〞和未知雜質進行檢查和控制。,二、化藥退審案例 注射用甲磺酸加貝酯〔29〕,類別：仿制藥 結論：不批準 不批準理由 有關物質 原料藥標準WS1(X237)－2004Z只規(guī)定對能看出雜質“羥苯乙酯〞進行檢查，采用含量測定項下的色譜條件，檢測波長為258nm。 反思 再重申一遍，制備注射劑，務必用注射級原料，如果沒有合法來源，需對口服級原料進行精制，制定內控標準，進而確保制劑的質量可控性。,二、化藥退審案例 注射用磺胺二甲嘧啶鈉〔28〕,類別：改劑 結論：不批準 不批準理由 有關物質 采用磺胺二甲嘧啶口服級原料與氫氧化鈉反響并經制劑步驟直接得到制劑，原料為口服級，既無純化工藝也未制定注射級內控標準。本品穩(wěn)定性試驗資料顯示，光照下顏色由類白色變黃色、高溫〔40℃〕條件下顏色由類白色變紅色，而雜質仍低于0.1%，同時也未針對能看出雜質對所用方法進行充分驗證，無法判斷所用方法是否能夠有效檢出可能的能看出雜質和降解產物。另一項為哪一項針對其他雜質，采用HPLC法，C18柱，檢測波長254nm，流動相為冰醋酸－水〔1.5：98.5，含0.005M的十二烷基硫酸鈉〕，對未知雜質和雜質2azahypoxanthine進行檢查，2azahypoxanthine限度1.0%，其他未知雜質限度0.5%，雜質總量3.0%。,二、化藥退審案例 注射用達卡巴嗪〔27〕,類別：仿制藥 結論：不批準 不批準理由 有關物質 色譜條件與粉針國家藥品標準WS－10001－〔HD－0946〕－2002一致，采用HPLC法，C18柱，檢測波長254nm，流動相為冰醋酸－水〔6：94，用氨水調節(jié)pH為3.0〕。 反思 阿魏酸鈉遇光、空氣、熱等皆不穩(wěn)定，無視光降解過程研究的直接后果——用數(shù)套凝聚著心血承載著期望的申報資料換得廢紙一張。,二、化藥退審案例 注射用阿魏酸鈉〔26〕,類別：仿制藥 結論：不批準 不批準理由 有關物質 有關物質檢查的流動相與原料藥藥典標準中的流動相不同〔同品種研究資料顯示采用藥典色譜條件在主峰后能夠檢出明顯的光降解產物峰，而本品有關物質檢查的主峰出峰時間提前，可能導致光降解產物峰與主峰不能有效別離〕，各種文獻資料及同品種研究資料顯示阿魏酸鈉對光不穩(wěn)定，而本品有關物質檢查方法學研究中未進行光破壞試驗，同時影響因素試驗結果顯示本品在光照條件下放置10天，含量下降3.8%，有關物質僅增加0.5%，提示改變流動相后可能不能有效檢出光降解產物。 反思 關于吐溫80〔供注射用〕標準，個人認為，應由國家局藥典委組織起草，而不應由企業(yè)來制定，因為不少注射劑中都有該輔料。,第二十八頁，共八十四頁。 本品有關物質檢查方法與上述方法有較大差異，也未針對本品的降解產物進行研究和考察，現(xiàn)方法學研究資料無法證明方法的可行性。,二、化藥退審案例 鹽酸托烷司瓊氯化鈉注射液〔24〕,類別：仿制藥 結論：不批準 不批準理由 有關物質檢查法 已上市同品種有關物質檢查采用兩種方法：〔1〕TLC法。 反思 再細讀一遍CDE有關無菌保證工藝的資料，深入領會其內涵。未提供可以進行無菌生產的GMP證明文件。進行了除菌過濾系統(tǒng)驗證及培養(yǎng)基模擬灌裝試驗，但申請人沒有提供具體研究資料，僅簡述了試驗結果如下：除菌過濾系統(tǒng)驗證：相容性測試、完整性測試、微生物截留測試結果均符合規(guī)定。,后悔藥,第二十六頁，共八十四頁。,二、化藥退審案例 鹽酸利托君注射液〔22〕,類別：仿制藥 結論：不批準 不批準理由 含量測定 處方中使用亞硫酸氫鈉作為抗氧化劑，每支5mg，未對亞硫酸氫鈉含量進行研究和控制。,二、化藥退審案例 注射用胸腺五肽〔21〕,類別：仿制藥 結論：不批準 不批準理由 圖譜 質量研究及穩(wěn)定性試驗圖譜信息過少，僅提供了峰面積〔缺少保存時間等信息〕，或僅提供了保存時間〔缺少峰面積等信息〕 有關物質 采用HPLC法，方法學研究不充分，未考察氧化降解產物的檢出情況及其與主成分的別離情況，且圖譜顯示主峰保存時間在3min－8min范圍變動，提示方法耐用性差，可能影響主成分峰與相鄰雜質峰的別離。 在執(zhí)行研發(fā)SOP上，曾經三令五申，可有的工程負責人依然一意孤行。,類別：仿制藥 結論：不批準 不批準理由 圖譜 本品采用TLC法檢測有關物質，穩(wěn)定性研究未提供一張薄層色譜照片，無法評價本品的穩(wěn)定性。 反思 千萬不要小覷仿制藥，否那么不僅陷入低水平重復的泥潭，而且不能自拔。,二、化藥退審案例 替硝唑注射液〔19〕,類別：仿制藥 結論：不批準 不批準理由 質量研究 本品實為替硝唑氯化鈉注射液，氯化鈉含量測定是其重要質控指標之一，但質量研究中未對氯化鈉含量測定進行研究。 Ps：即便造假，也不能如此低劣。 如果上述圖譜檢測的是兩次試驗的血樣〔即交叉給藥后的血樣〕，本品生物等效性試驗的時間會更早于倫理委員會審查時間。生物等效性試驗選擇18名健康受試者，隨機分為兩組，研究采用2制劑2周期的22交叉自身對照試驗設計，血樣采集時間共24小時。,第二十一頁，共八十四頁。 原料藥氫溴酸高烏甲素系從毒性中藥材高烏頭根中提取的一種生物堿，研究資料顯示本品中雜質含量較高，且未對主要雜質進行定性研究并論證其平安性。,第二十頁，共八十四頁。 反思 題或可立，但須有研究數(shù)據(jù)支持。另外，資料中的體外溶出試驗結果顯示，改為分散片后溶出并未顯著加快。,如此研究，不退審才怪呢!,第十九頁，共八十四頁。,二、化藥退審案例 賴氨肌醇維B12口服溶液〔15〕,類別：仿制藥 結論：不批準 不批準理由 含量測定 質量研究、穩(wěn)定性研究中均未對主要成分肌醇的含量進行測定。 反思 進行破壞性試驗時，必須關注降解前后雜質峰與主成分峰之間的關系，出現(xiàn)異?；虿缓侠砬闆r，應進行深入分析。本品所用有關物質檢查色譜方法為自建方法，未針對檢測波長和流動相等進行系統(tǒng)研究，且堿破壞試驗顯示主峰面積下降約90％，而未見明顯降解產物峰。 反思 研究不到位，該退！,吾生也有涯，而知也無涯,第十七頁，共八十四頁。按照CP2005版附錄規(guī)定，腔道用沖洗劑需采用注射用水配制，照無菌