【正文】 語。 未對滲透壓進行考察。 反思 種種跡象說明，臨床試驗即將成為核查的重點。,二、化藥退審案例 雙氯芬酸鈉緩釋膠囊〔18〕,類別：仿制藥 結(jié)論：不批準 不批準理由 生物等效性試驗 申報資料中倫理委員會批件顯示的會議日期〔打印方式〕為2022年8月25日，專家簽名日期〔打印方式〕為2022年8月25日。,二、化藥退審案例 氫溴酸高烏甲素注射液〔17〕,類別：仿制藥 結(jié)論：不批準 不批準理由 有關(guān)物質(zhì) 補充質(zhì)量研究資料中，對自制三批樣品與本品原料以及已經(jīng)上市兩批樣品進行了有關(guān)物質(zhì)測定，結(jié)果如下： 穩(wěn)定性試驗中有關(guān)物質(zhì)根本沒有變化，單個雜質(zhì)2.32.6%，總雜質(zhì)：7.37.9%. 本品原料藥標準規(guī)定：單個雜質(zhì)峰不得過6.25%，未規(guī)定總雜質(zhì)峰限度。 有關(guān)物質(zhì) 檢查采用HPLC法，主峰保存時間約18min，而本品輔料在3.4min、30.2min、38.2min等處存在較多的干擾，現(xiàn)方法學(xué)研究不充分，只分別考察了輔料降解產(chǎn)物和本品降解產(chǎn)物的情況，沒有考察原料藥降解產(chǎn)物情況，無法排除輔料峰干擾本品有關(guān)物質(zhì)檢查的可能性，總之，方法學(xué)研究資料無法證明其可行性。 有關(guān)物質(zhì) 未進行有關(guān)物質(zhì)檢查研究. 反思 作為復(fù)方制劑，在質(zhì)量和穩(wěn)定性研究中未對主藥之一的肌醇的含量進行研究說不過去；穩(wěn)定性研究中未考察有關(guān)物質(zhì)的變化情況，無法保證藥品在有效期內(nèi)的穩(wěn)定性。現(xiàn)研究資料無法證明有關(guān)物質(zhì)檢查方法的可行性。根據(jù)藥典對此類制劑的要求，本品雖然采用注射用水配制，但質(zhì)控中只進行了微生物限度檢查，不符合藥典規(guī)定。 當(dāng)然，如果主藥不是對熱、對水分不穩(wěn)定，那么應(yīng)根據(jù)主藥的性質(zhì)選擇無菌保證水平高的劑型。,二、化藥退審案例 甲磺酸雙氫麥角毒堿注射液〔12〕,類別：仿制藥 結(jié)論：不批準 不批準理由 無菌工藝 采用過濾除菌及無菌生產(chǎn)工藝〔萬級下的局部百級無菌環(huán)境分裝〕來保障產(chǎn)品的無菌，但未進行熱壓滅菌工藝的研究，提供的無菌生產(chǎn)工藝的驗證資料也不完全，培養(yǎng)基灌裝試驗的具體操作過程如灌裝體積等還不清楚，制訂的可接受的合格標準也過寬，未提供過濾系統(tǒng)的具體的驗證資料、無菌生產(chǎn)工藝的GMP證書，故目前的無菌操作工藝的可行性也不能保證。現(xiàn)研究資料無法證明有關(guān)物質(zhì)檢查方法的可行性。,第十四頁，共八十四頁。,二、化藥退審案例 復(fù)方甘草酸苷分散片〔10〕,類別：化5類 結(jié)論：不批準 不批準理由： 立題依據(jù) 本品是由甘草酸單銨鹽、甘氨酸、蛋氨酸組成的復(fù)方制劑，甘氨酸、蛋氨酸均為水溶性藥物，甘草酸單銨鹽也可溶于熱水，制成分散片不合理。 有關(guān)物質(zhì) 輔酶Q10〔2Z〕異構(gòu)體是本品中可能存在的主要雜質(zhì)之一，質(zhì)量研究中未對該異構(gòu)體檢查進行研究，不能全面反映藥品質(zhì)量情況。 反思 科學(xué)是老老實實的學(xué)問，研究不是一場游戲一場夢,正龍拍虎,第十一頁，共八十四頁。同時，TLC法的靈敏度差，方法學(xué)研究顯示光及熱破壞均未見降解產(chǎn)物斑點，穩(wěn)定性試驗資料顯示樣品經(jīng)加速試驗6個月及長期放置9個月未見雜質(zhì)斑點。 反思 毫無疑問，真實性存在問題。 反思 說起這個品種，應(yīng)該是很多年前的事了，但歷史是一面鏡子，事實上，歷史留給人們的教訓(xùn)是人們從來沒有從歷史教訓(xùn)中得到教訓(xùn)。 反思 雜質(zhì)檢查方法研究時未參考文獻報道及國外藥典收載的方法，閉門造車終釀大禍。 劑型 阿法骨化醇是穩(wěn)定性差的藥物，劑型通常設(shè)計為口服溶液劑的合理性何在？ 穩(wěn)定性研究 未提供翔實的穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)。改劑型應(yīng)與原劑型進行必要的藥學(xué)研究比照，工藝和穩(wěn)定性方面的問題堪稱低級錯誤。 說實在的，數(shù)年的青春熱血，只換來廢紙一摞，再回首，面帶愧色，心如刀割。牢騷發(fā)畢，更多要做的是在自身上尋找問題，盡最大努力和國家局藥審中心站在一起，不管真理在哪里。,目 錄,前車之覆后車之鑒,沉痛的教訓(xùn),第二頁，共八十四頁。,一、序 言,2022年以來，國家局那里不時傳來壞消息，公司研發(fā)部門接二連三的收到不批準件，盡管還可以申請復(fù)審，但這只不過是一種權(quán)利，僅僅是權(quán)利而已，讓國家局推翻當(dāng)初的決定比蜀道還難。,第三頁，共八十四頁。,從哪里跌倒從哪里爬起來,第四頁，共八十四頁。 再者，以后改劑型品種需突出劑型特點和臨床應(yīng)用優(yōu)勢，立題時需引起關(guān)注。 反思 雜質(zhì)檢查方法研究不深，開發(fā)初期當(dāng)考慮劑型的合理性。另外以后再開發(fā)需關(guān)注聚合物的檢查法，必要時訂入標準。,第八頁，共八十四頁。造假的后果是搬起石頭砸自己的腳趾頭。 反思 建議改用HPLC法研究。,二、化藥退審案例 葛根素注射液〔8〕,類別：仿制藥 結(jié)論：不批準 不批準理由 穩(wěn)定性研究 穩(wěn)定性考察有關(guān)物質(zhì)檢查液相色譜圖不全，三批樣品僅提供一批樣品圖譜 葛根素注射液臨床應(yīng)用不良反響問題突出 反思 圖譜不全說明申請人對相關(guān)法規(guī)政策指導(dǎo)原那么的悟性不夠，退了也就退了 第二條理由有點多余，也太牽強，不良反響突出的品種為什么還在市場上熱賣，SFDA要做的難道僅僅是通報一下不良反響而已？,第十二頁，共八十四頁。 反思 起始原料問題雖不是本次退審的主要理由，但再開發(fā)原料藥時需高度關(guān)注這一問題。 反思 拍腦袋立項的時代根本結(jié)束，立項不能靠一時沖動，當(dāng)反復(fù)論證其可行性。,二、化藥退審案例 枸櫞酸莫沙必利口腔崩解片〔11〕,類別：化5類 結(jié)論：不批準 不批準理由： 工藝 設(shè)計為口腔崩解片，卻采用普通片常用的濕法制粒工藝；處方中水不溶性輔料含量較高，制備工藝中沒有對輔料的粒度等影響制劑特性的關(guān)鍵工程進行嚴格控制。 反思 首先口崩片采用濕法未嘗不可，其次，破壞性試驗一定要對主藥有所破壞才算成功么？?化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原那么?中指出，如產(chǎn)品在一定條件下穩(wěn)定，那么無必要再提高條件的劇烈程度進行重復(fù)試驗?？梢哉J為本品處方工藝研究不充分，現(xiàn)有工藝資料無法說明采用無菌生產(chǎn)工藝的合理性，同時現(xiàn)有資料也不能證明本品生產(chǎn)條件能夠到達無菌生產(chǎn)的要求。,第十六頁，共八十四頁。 反思 研究不到位，該退！,吾生也有涯，而知也無涯,第十七頁，共八十四頁。 反思 進行破壞性試驗時，必須關(guān)注降解前后雜質(zhì)峰與主成分峰之間的關(guān)系，出現(xiàn)異常或不合理情況，應(yīng)進行深入分析。,如此研究，不退審才怪呢!,第十九頁，共八十四頁。 反思 題或可立，但須有研究數(shù)據(jù)支持。 原料藥氫溴酸高烏甲素系從毒性中藥材高烏頭根中提取的一種生物堿，研究資料顯示本品中雜質(zhì)含量較高，且未對主要雜質(zhì)進行定性研究并論證其平安性。生物等效性試驗選擇18名健康受試者，隨機分為兩組，研究采用2制劑2周期的22交叉自身對照試驗設(shè)計，血樣采集時間共24小時。 Ps：即便造假，也不能如此低劣。 反思 千萬不要小覷仿制藥，否那么不僅陷入低水平重復(fù)的泥潭，而且不能自拔。 在執(zhí)行研發(fā)SOP上，曾經(jīng)三令五申，可有的工程負責(zé)人依然一意孤行。,二、化藥退審案例 鹽酸利托君注射液〔22〕,類別：仿制藥 結(jié)論：不批準 不批準理由 含量測定 處方中使用亞硫酸氫鈉作為抗氧化劑，每支5mg，未對亞硫酸氫鈉含量進行研究和控制。進行了除菌過濾系統(tǒng)驗證及培養(yǎng)基模擬灌裝試驗，但申請人沒有提供具體研究資料，僅簡述了試驗結(jié)果如下：除菌過濾系統(tǒng)驗證：相容性測試、完整性測試、微生物截留測試結(jié)果均符合規(guī)定。 反思 再細讀一遍CDE有關(guān)無菌保證工藝的資料，深入領(lǐng)會其內(nèi)涵。 本品有關(guān)物質(zhì)檢查方法與上述方法有較大差異，也未針對本品的降解產(chǎn)物進行研究和考察，現(xiàn)方法學(xué)研究資料無法證明方法的可行性。 反思 關(guān)于吐溫80〔供注射用〕標準，個人認為，應(yīng)由國家局藥典委組織起草，而不應(yīng)由企業(yè)來制定，因為不少注射劑中都有該輔料。 反思 阿魏酸鈉遇光、空氣、熱等皆不穩(wěn)定，無視光降解過程研究的直接后果——用數(shù)套凝聚著心血承載著期望的申報資料換得廢紙一張。另一項為哪一項針對其他雜質(zhì)，采用HPLC法，C18柱，檢測波長254nm，流動相為冰醋酸－水〔1.5：98.5，含0.005M的十二烷基硫酸鈉〕，對未知雜質(zhì)和雜質(zhì)2azahypoxanthine進行檢查，2azahypoxanthine限度1.0%，其他未知雜質(zhì)限度0.5%，雜質(zhì)總量3.0%。,二、化藥退審案例 注射用磺胺二甲嘧啶鈉〔28〕,類別：改劑 結(jié)論：不批準 不批準理由 有關(guān)物質(zhì) 采用磺胺二甲嘧啶口服級原料與氫氧化鈉反響并經(jīng)制劑步驟直接得到制劑，原料為口服級，既無純化工藝也未制定注射級內(nèi)控標準。,二、化藥退審案例 注射用甲磺酸加貝酯〔29〕,類別：仿制藥 結(jié)論：不批準 不批準理由 有關(guān)物質(zhì) 原料藥標準WS1(X237)－2004Z只規(guī)定對能看出雜質(zhì)“羥苯乙酯〞進行檢查，采用含量測定項下的色譜條件，檢測波長為258nm。 反思 CDE確認的注冊標準均規(guī)定對能看出雜質(zhì)“羥苯乙酯〞和其他雜質(zhì)進行檢查，原料藥雜質(zhì)總量0.5%，注射劑能看出雜質(zhì)“羥苯乙酯〞限度0.5%，其他雜質(zhì)總量1.0%。 即使當(dāng)初對能看出雜質(zhì)進行了研究，穩(wěn)定性研究中考察了右旋體，但不會改變最終的結(jié)果，因為還有很多不批準理由如立題依據(jù)，無菌驗證在等待。 欲退審，患無辭？ 不過確實有很多注射劑并不適合開發(fā)成