【正文】 語(yǔ)。 未對(duì)滲透壓進(jìn)行考察。 反思 種種跡象說(shuō)明，臨床試驗(yàn)即將成為核查的重點(diǎn)。,二、化藥退審案例 雙氯芬酸鈉緩釋膠囊〔18〕,類(lèi)別：仿制藥 結(jié)論：不批準(zhǔn) 不批準(zhǔn)理由 生物等效性試驗(yàn) 申報(bào)資料中倫理委員會(huì)批件顯示的會(huì)議日期〔打印方式〕為2022年8月25日，專(zhuān)家簽名日期〔打印方式〕為2022年8月25日。,二、化藥退審案例 氫溴酸高烏甲素注射液〔17〕,類(lèi)別：仿制藥 結(jié)論：不批準(zhǔn) 不批準(zhǔn)理由 有關(guān)物質(zhì) 補(bǔ)充質(zhì)量研究資料中，對(duì)自制三批樣品與本品原料以及已經(jīng)上市兩批樣品進(jìn)行了有關(guān)物質(zhì)測(cè)定，結(jié)果如下： 穩(wěn)定性試驗(yàn)中有關(guān)物質(zhì)根本沒(méi)有變化，單個(gè)雜質(zhì)2.32.6%，總雜質(zhì)：7.37.9%. 本品原料藥標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定：?jiǎn)蝹€(gè)雜質(zhì)峰不得過(guò)6.25%，未規(guī)定總雜質(zhì)峰限度。 有關(guān)物質(zhì) 檢查采用HPLC法，主峰保存時(shí)間約18min，而本品輔料在3.4min、30.2min、38.2min等處存在較多的干擾，現(xiàn)方法學(xué)研究不充分，只分別考察了輔料降解產(chǎn)物和本品降解產(chǎn)物的情況，沒(méi)有考察原料藥降解產(chǎn)物情況，無(wú)法排除輔料峰干擾本品有關(guān)物質(zhì)檢查的可能性，總之，方法學(xué)研究資料無(wú)法證明其可行性。 有關(guān)物質(zhì) 未進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)檢查研究. 反思 作為復(fù)方制劑，在質(zhì)量和穩(wěn)定性研究中未對(duì)主藥之一的肌醇的含量進(jìn)行研究說(shuō)不過(guò)去；穩(wěn)定性研究中未考察有關(guān)物質(zhì)的變化情況，無(wú)法保證藥品在有效期內(nèi)的穩(wěn)定性?，F(xiàn)研究資料無(wú)法證明有關(guān)物質(zhì)檢查方法的可行性。根據(jù)藥典對(duì)此類(lèi)制劑的要求，本品雖然采用注射用水配制，但質(zhì)控中只進(jìn)行了微生物限度檢查，不符合藥典規(guī)定。 當(dāng)然，如果主藥不是對(duì)熱、對(duì)水分不穩(wěn)定，那么應(yīng)根據(jù)主藥的性質(zhì)選擇無(wú)菌保證水平高的劑型。,二、化藥退審案例 甲磺酸雙氫麥角毒堿注射液〔12〕,類(lèi)別：仿制藥 結(jié)論：不批準(zhǔn) 不批準(zhǔn)理由 無(wú)菌工藝 采用過(guò)濾除菌及無(wú)菌生產(chǎn)工藝〔萬(wàn)級(jí)下的局部百級(jí)無(wú)菌環(huán)境分裝〕來(lái)保障產(chǎn)品的無(wú)菌，但未進(jìn)行熱壓滅菌工藝的研究，提供的無(wú)菌生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證資料也不完全，培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)的具體操作過(guò)程如灌裝體積等還不清楚，制訂的可接受的合格標(biāo)準(zhǔn)也過(guò)寬，未提供過(guò)濾系統(tǒng)的具體的驗(yàn)證資料、無(wú)菌生產(chǎn)工藝的GMP證書(shū)，故目前的無(wú)菌操作工藝的可行性也不能保證?，F(xiàn)研究資料無(wú)法證明有關(guān)物質(zhì)檢查方法的可行性。,第十四頁(yè)，共八十四頁(yè)。,二、化藥退審案例 復(fù)方甘草酸苷分散片〔10〕,類(lèi)別：化5類(lèi) 結(jié)論：不批準(zhǔn) 不批準(zhǔn)理由： 立題依據(jù) 本品是由甘草酸單銨鹽、甘氨酸、蛋氨酸組成的復(fù)方制劑，甘氨酸、蛋氨酸均為水溶性藥物，甘草酸單銨鹽也可溶于熱水，制成分散片不合理。 有關(guān)物質(zhì) 輔酶Q10〔2Z〕異構(gòu)體是本品中可能存在的主要雜質(zhì)之一，質(zhì)量研究中未對(duì)該異構(gòu)體檢查進(jìn)行研究，不能全面反映藥品質(zhì)量情況。 反思 科學(xué)是老老實(shí)實(shí)的學(xué)問(wèn)，研究不是一場(chǎng)游戲一場(chǎng)夢(mèng),正龍拍虎,第十一頁(yè)，共八十四頁(yè)。同時(shí)，TLC法的靈敏度差，方法學(xué)研究顯示光及熱破壞均未見(jiàn)降解產(chǎn)物斑點(diǎn)，穩(wěn)定性試驗(yàn)資料顯示樣品經(jīng)加速試驗(yàn)6個(gè)月及長(zhǎng)期放置9個(gè)月未見(jiàn)雜質(zhì)斑點(diǎn)。 反思 毫無(wú)疑問(wèn)，真實(shí)性存在問(wèn)題。 反思 說(shuō)起這個(gè)品種，應(yīng)該是很多年前的事了，但歷史是一面鏡子，事實(shí)上，歷史留給人們的教訓(xùn)是人們從來(lái)沒(méi)有從歷史教訓(xùn)中得到教訓(xùn)。 反思 雜質(zhì)檢查方法研究時(shí)未參考文獻(xiàn)報(bào)道及國(guó)外藥典收載的方法，閉門(mén)造車(chē)終釀大禍。 劑型 阿法骨化醇是穩(wěn)定性差的藥物，劑型通常設(shè)計(jì)為口服溶液劑的合理性何在？ 穩(wěn)定性研究 未提供翔實(shí)的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)。改劑型應(yīng)與原劑型進(jìn)行必要的藥學(xué)研究比照，工藝和穩(wěn)定性方面的問(wèn)題堪稱(chēng)低級(jí)錯(cuò)誤。 說(shuō)實(shí)在的，數(shù)年的青春熱血，只換來(lái)廢紙一摞，再回首，面帶愧色，心如刀割。牢騷發(fā)畢，更多要做的是在自身上尋找問(wèn)題，盡最大努力和國(guó)家局藥審中心站在一起，不管真理在哪里。,目 錄,前車(chē)之覆后車(chē)之鑒,沉痛的教訓(xùn),第二頁(yè)，共八十四頁(yè)。,一、序 言,2022年以來(lái)，國(guó)家局那里不時(shí)傳來(lái)壞消息，公司研發(fā)部門(mén)接二連三的收到不批準(zhǔn)件，盡管還可以申請(qǐng)復(fù)審，但這只不過(guò)是一種權(quán)利，僅僅是權(quán)利而已，讓國(guó)家局推翻當(dāng)初的決定比蜀道還難。,第三頁(yè)，共八十四頁(yè)。,從哪里跌倒從哪里爬起來(lái),第四頁(yè)，共八十四頁(yè)。 再者，以后改劑型品種需突出劑型特點(diǎn)和臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)，立題時(shí)需引起關(guān)注。 反思 雜質(zhì)檢查方法研究不深，開(kāi)發(fā)初期當(dāng)考慮劑型的合理性。另外以后再開(kāi)發(fā)需關(guān)注聚合物的檢查法，必要時(shí)訂入標(biāo)準(zhǔn)。,第八頁(yè)，共八十四頁(yè)。造假的后果是搬起石頭砸自己的腳趾頭。 反思 建議改用HPLC法研究。,二、化藥退審案例 葛根素注射液〔8〕,類(lèi)別：仿制藥 結(jié)論：不批準(zhǔn) 不批準(zhǔn)理由 穩(wěn)定性研究 穩(wěn)定性考察有關(guān)物質(zhì)檢查液相色譜圖不全，三批樣品僅提供一批樣品圖譜 葛根素注射液臨床應(yīng)用不良反響問(wèn)題突出 反思 圖譜不全說(shuō)明申請(qǐng)人對(duì)相關(guān)法規(guī)政策指導(dǎo)原那么的悟性不夠，退了也就退了 第二條理由有點(diǎn)多余，也太牽強(qiáng)，不良反響突出的品種為什么還在市場(chǎng)上熱賣(mài)，SFDA要做的難道僅僅是通報(bào)一下不良反響而已？,第十二頁(yè)，共八十四頁(yè)。 反思 起始原料問(wèn)題雖不是本次退審的主要理由，但再開(kāi)發(fā)原料藥時(shí)需高度關(guān)注這一問(wèn)題。 反思 拍腦袋立項(xiàng)的時(shí)代根本結(jié)束，立項(xiàng)不能靠一時(shí)沖動(dòng)，當(dāng)反復(fù)論證其可行性。,二、化藥退審案例 枸櫞酸莫沙必利口腔崩解片〔11〕,類(lèi)別：化5類(lèi) 結(jié)論：不批準(zhǔn) 不批準(zhǔn)理由： 工藝 設(shè)計(jì)為口腔崩解片，卻采用普通片常用的濕法制粒工藝；處方中水不溶性輔料含量較高，制備工藝中沒(méi)有對(duì)輔料的粒度等影響制劑特性的關(guān)鍵工程進(jìn)行嚴(yán)格控制。 反思 首先口崩片采用濕法未嘗不可，其次，破壞性試驗(yàn)一定要對(duì)主藥有所破壞才算成功么？?化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原那么?中指出，如產(chǎn)品在一定條件下穩(wěn)定，那么無(wú)必要再提高條件的劇烈程度進(jìn)行重復(fù)試驗(yàn)。可以認(rèn)為本品處方工藝研究不充分，現(xiàn)有工藝資料無(wú)法說(shuō)明采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝的合理性，同時(shí)現(xiàn)有資料也不能證明本品生產(chǎn)條件能夠到達(dá)無(wú)菌生產(chǎn)的要求。,第十六頁(yè)，共八十四頁(yè)。 反思 研究不到位，該退！,吾生也有涯，而知也無(wú)涯,第十七頁(yè)，共八十四頁(yè)。 反思 進(jìn)行破壞性試驗(yàn)時(shí)，必須關(guān)注降解前后雜質(zhì)峰與主成分峰之間的關(guān)系，出現(xiàn)異?；虿缓侠砬闆r，應(yīng)進(jìn)行深入分析。,如此研究，不退審才怪呢!,第十九頁(yè)，共八十四頁(yè)。 反思 題或可立，但須有研究數(shù)據(jù)支持。 原料藥氫溴酸高烏甲素系從毒性中藥材高烏頭根中提取的一種生物堿，研究資料顯示本品中雜質(zhì)含量較高，且未對(duì)主要雜質(zhì)進(jìn)行定性研究并論證其平安性。生物等效性試驗(yàn)選擇18名健康受試者，隨機(jī)分為兩組，研究采用2制劑2周期的22交叉自身對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)，血樣采集時(shí)間共24小時(shí)。 Ps：即便造假，也不能如此低劣。 反思 千萬(wàn)不要小覷仿制藥，否那么不僅陷入低水平重復(fù)的泥潭，而且不能自拔。 在執(zhí)行研發(fā)SOP上，曾經(jīng)三令五申，可有的工程負(fù)責(zé)人依然一意孤行。,二、化藥退審案例 鹽酸利托君注射液〔22〕,類(lèi)別：仿制藥 結(jié)論：不批準(zhǔn) 不批準(zhǔn)理由 含量測(cè)定 處方中使用亞硫酸氫鈉作為抗氧化劑，每支5mg，未對(duì)亞硫酸氫鈉含量進(jìn)行研究和控制。進(jìn)行了除菌過(guò)濾系統(tǒng)驗(yàn)證及培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)，但申請(qǐng)人沒(méi)有提供具體研究資料，僅簡(jiǎn)述了試驗(yàn)結(jié)果如下：除菌過(guò)濾系統(tǒng)驗(yàn)證：相容性測(cè)試、完整性測(cè)試、微生物截留測(cè)試結(jié)果均符合規(guī)定。 反思 再細(xì)讀一遍CDE有關(guān)無(wú)菌保證工藝的資料，深入領(lǐng)會(huì)其內(nèi)涵。 本品有關(guān)物質(zhì)檢查方法與上述方法有較大差異，也未針對(duì)本品的降解產(chǎn)物進(jìn)行研究和考察，現(xiàn)方法學(xué)研究資料無(wú)法證明方法的可行性。 反思 關(guān)于吐溫80〔供注射用〕標(biāo)準(zhǔn)，個(gè)人認(rèn)為，應(yīng)由國(guó)家局藥典委組織起草，而不應(yīng)由企業(yè)來(lái)制定，因?yàn)椴簧僮⑸鋭┲卸加性撦o料。 反思 阿魏酸鈉遇光、空氣、熱等皆不穩(wěn)定，無(wú)視光降解過(guò)程研究的直接后果——用數(shù)套凝聚著心血承載著期望的申報(bào)資料換得廢紙一張。另一項(xiàng)為哪一項(xiàng)針對(duì)其他雜質(zhì)，采用HPLC法，C18柱，檢測(cè)波長(zhǎng)254nm，流動(dòng)相為冰醋酸－水〔1.5：98.5，含0.005M的十二烷基硫酸鈉〕，對(duì)未知雜質(zhì)和雜質(zhì)2azahypoxanthine進(jìn)行檢查，2azahypoxanthine限度1.0%，其他未知雜質(zhì)限度0.5%，雜質(zhì)總量3.0%。,二、化藥退審案例 注射用磺胺二甲嘧啶鈉〔28〕,類(lèi)別：改劑 結(jié)論：不批準(zhǔn) 不批準(zhǔn)理由 有關(guān)物質(zhì) 采用磺胺二甲嘧啶口服級(jí)原料與氫氧化鈉反響并經(jīng)制劑步驟直接得到制劑，原料為口服級(jí)，既無(wú)純化工藝也未制定注射級(jí)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。,二、化藥退審案例 注射用甲磺酸加貝酯〔29〕,類(lèi)別：仿制藥 結(jié)論：不批準(zhǔn) 不批準(zhǔn)理由 有關(guān)物質(zhì) 原料藥標(biāo)準(zhǔn)WS1(X237)－2004Z只規(guī)定對(duì)能看出雜質(zhì)“羥苯乙酯〞進(jìn)行檢查，采用含量測(cè)定項(xiàng)下的色譜條件，檢測(cè)波長(zhǎng)為258nm。 反思 CDE確認(rèn)的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)均規(guī)定對(duì)能看出雜質(zhì)“羥苯乙酯〞和其他雜質(zhì)進(jìn)行檢查，原料藥雜質(zhì)總量0.5%，注射劑能看出雜質(zhì)“羥苯乙酯〞限度0.5%，其他雜質(zhì)總量1.0%。 即使當(dāng)初對(duì)能看出雜質(zhì)進(jìn)行了研究，穩(wěn)定性研究中考察了右旋體，但不會(huì)改變最終的結(jié)果，因?yàn)檫€有很多不批準(zhǔn)理由如立題依據(jù)，無(wú)菌驗(yàn)證在等待。 欲退審，患無(wú)辭？ 不過(guò)確實(shí)有很多注射劑并不適合開(kāi)發(fā)成