【正文】 甲硝唑氯己定洗劑〔13〕,類別：仿制藥 結(jié)論：不批準 不批準理由 質(zhì)量標準 本品實為陰道用沖洗劑。根據(jù)藥典對此類制劑的要求，本品雖然采用注射用水配制，但質(zhì)控中只進行了微生物限度檢查，不符合藥典規(guī)定。,二、化藥退審案例 苦參堿氯化鈉注射液〔14〕,類別：仿制藥 結(jié)論：不批準 不批準理由 有關(guān)物質(zhì) 苦參堿原料藥國家藥品標準WS10001(HD－0047)－2002有關(guān)物質(zhì)檢查采用HPLC法，氨基柱，流動相為乙睛－磷酸水溶液〔pH2.0〕－無水乙醇〔80：10：8〕，檢測波長220nm，進樣0.5mg/ml〔20ul〕，雜質(zhì)總量2.0%?，F(xiàn)研究資料無法證明有關(guān)物質(zhì)檢查方法的可行性。,第十八頁，共八十四頁。 有關(guān)物質(zhì) 未進行有關(guān)物質(zhì)檢查研究. 反思 作為復(fù)方制劑，在質(zhì)量和穩(wěn)定性研究中未對主藥之一的肌醇的含量進行研究說不過去；穩(wěn)定性研究中未考察有關(guān)物質(zhì)的變化情況，無法保證藥品在有效期內(nèi)的穩(wěn)定性。,二、化藥退審案例 尼扎替丁分散片〔16〕,類別：化5類 結(jié)論：不批準 不批準理由 立題依據(jù) 尼扎替丁在水中微溶，但在0.1N鹽酸中溶解，設(shè)計為分散片的依據(jù)欠充分。 有關(guān)物質(zhì) 檢查采用HPLC法，主峰保存時間約18min，而本品輔料在3.4min、30.2min、38.2min等處存在較多的干擾，現(xiàn)方法學(xué)研究不充分，只分別考察了輔料降解產(chǎn)物和本品降解產(chǎn)物的情況，沒有考察原料藥降解產(chǎn)物情況，無法排除輔料峰干擾本品有關(guān)物質(zhì)檢查的可能性，總之，方法學(xué)研究資料無法證明其可行性。 圖譜中，輔料或可出峰，但應(yīng)提供不干擾證明。,二、化藥退審案例 氫溴酸高烏甲素注射液〔17〕,類別：仿制藥 結(jié)論：不批準 不批準理由 有關(guān)物質(zhì) 補充質(zhì)量研究資料中，對自制三批樣品與本品原料以及已經(jīng)上市兩批樣品進行了有關(guān)物質(zhì)測定，結(jié)果如下： 穩(wěn)定性試驗中有關(guān)物質(zhì)根本沒有變化，單個雜質(zhì)2.32.6%，總雜質(zhì)：7.37.9%. 本品原料藥標準規(guī)定：單個雜質(zhì)峰不得過6.25%，未規(guī)定總雜質(zhì)峰限度。 反思 雜質(zhì)如此高，雜質(zhì)平安性研究有必要，牢記仿制藥不是仿標準。,二、化藥退審案例 雙氯芬酸鈉緩釋膠囊〔18〕,類別：仿制藥 結(jié)論：不批準 不批準理由 生物等效性試驗 申報資料中倫理委員會批件顯示的會議日期〔打印方式〕為2022年8月25日，專家簽名日期〔打印方式〕為2022年8月25日。提供的20％圖譜包括受試者C0－C2受試者E0－E2受試者H0－H24和受試者M0－M24，HPLC圖譜顯示受試者最早的試驗時間為2022年8月24日早11：00，考慮到血樣采集時間為24小時和考慮到受試者A和B的檢測應(yīng)比這一時間更早，可以判定本品生物等效性試驗時間早于倫理委員會審查時間。 反思 種種跡象說明，臨床試驗即將成為核查的重點。,第二十二頁，共八十四頁。 未對滲透壓進行考察。,仿制非易事,第二十三頁，共八十四頁。 反思 無語。,有一種堅持叫執(zhí)著 有一種堅持叫固執(zhí),第二十四頁，共八十四頁。 反思 小問題太多，無話可說，本可防止的錯誤，卻一次又一次重復(fù),第二十五頁，共八十四頁。 反思 像葡萄糖、氯化鈉輸液一樣，當注射劑中的抗氧劑用量較大時，應(yīng)對其進行質(zhì)量控制。,二、化藥退審案例 鹽酸索他洛爾注射液〔23〕,類別：仿制藥 結(jié)論：不批準 不批準理由 工藝 補充資料中本品生產(chǎn)工藝修改為無菌灌裝工藝，生產(chǎn)條件為在萬級潔凈區(qū)配液，萬級背景下局部100級潔凈區(qū)灌封。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗：在線灌裝3批〔3000支/批〕，檢查均符合規(guī)定。 根據(jù)所提供的資料，本品采用無菌生產(chǎn)工藝的依據(jù)不充分，且本品的生產(chǎn)條件尚無法到達無菌生產(chǎn)的要求。,第二十七頁，共八十四頁。〔2〕HPLC法，梯度洗脫。 反思 有比較才有鑒別，仿制藥，比照研究不可少。,二、化藥退審案例 注射用13種復(fù)合維生素〔25〕,類別：化3類 結(jié)論：不批準 不批準理由 有關(guān)物質(zhì)檢查法 吐溫80內(nèi)控標準中未對2氯乙醇、乙二醇和二甘醇等進行控制，內(nèi)控標準不完善，不能有效控制輔料質(zhì)量。 僅僅因為內(nèi)控標準不完善便退審，是草率決定，還是雷厲風(fēng)行？ 28號令的最大漏洞莫過于沒有說清楚：何種情況下發(fā)“補〞，何種情況下說“不〞？,第二十九頁，共八十四頁。 光降解產(chǎn)物為本品的主要降解產(chǎn)物，而現(xiàn)有研究資料無法證明本品有關(guān)物質(zhì)檢查方法可以有效檢出光降解產(chǎn)物，無法對藥品質(zhì)量和穩(wěn)定性進行評價。,第三十頁，共八十四頁。 而BP收載的有關(guān)物質(zhì)檢查有兩項，一是針對能看出雜質(zhì)5Aminoimidazole4carboxamide hydrochloride的檢查，采用HPLC法，C18柱，檢測波長254nm，流動相為冰醋酸－水－甲醇〔3：87：110，含0.005M的十二烷基硫酸鈉〕。 本品有關(guān)物質(zhì)檢查色譜條件似乎與BP方法接近，但實際上與BP條件差異很大，因為BP收載的色譜條件下達卡巴嗪不出峰，每次檢測后需采用甲醇沖洗蓄積的藥物，BP設(shè)置的色譜條件主要目的是檢查存在的雜質(zhì)。 反思 革命尚未成功，雜質(zhì)仍需研究,第三十一頁，共八十四頁。 本品所用原料藥級別不符合要求，質(zhì)量控制不完善。,以身試法,身敗名裂,第三十二頁，共八十四頁。注射劑標準WS1(X323)－2004Z不進行有關(guān)物質(zhì)檢查。 本品未對其他雜質(zhì)進行研究和控制。 相比國家標準已經(jīng)有所提高，即使研究出現(xiàn)偏差，也不至于一退了之。,二、化藥退審案例 注射用鹽酸左布比卡因〔30〕,類別：化5類 結(jié)論：不批準 不批準理由 有關(guān)物質(zhì) 未對能看出雜質(zhì)2，6－二甲基苯胺〔主要降解產(chǎn)物〕進行研究 穩(wěn)定性研究中缺少右旋異構(gòu)體的考察 反思 該品種〔獨家申報〕根本宣告死亡，即便重整河山二次會戰(zhàn)，結(jié)局沒有兩樣。,揪你的小辮子,第三十四頁，共八十四頁。,二、化藥退審案例 XXX氯化鈉注射液〔32〕,類別：化3類 結(jié)論：不批準 不批準理由 無菌保證 大容量注射劑，采用過濾除菌及無菌生產(chǎn)工藝，尚無資料證明其無菌保證水平可到達10E6，存在較大平安隱患 反思 退審理由很牽強，因為這是輸液的共性。,請君入甕，請君輸液,第三十六頁，共八十四頁。 反思 所謂的專利只是普通的凍干工藝，典型的垃圾專利 無視資料中的不侵權(quán)聲明，便做出退審決定，不符合注冊管理方法的精神——出現(xiàn)糾紛，國家局是看客，當事人自行解決 一方面要多申請垃圾專利，另一方面要重視他人的垃圾專利 除非水針不穩(wěn)定或存在諸多問題，否那么不再開發(fā)水針改凍干的品種,保護知識產(chǎn)權(quán)，人人有責(zé),第三十七頁，共八十四頁。規(guī)格設(shè)計不符合SFDA?關(guān)于加強藥品規(guī)格盒包裝規(guī)格的管理規(guī)定?的要求 無菌 采用的滅菌條件，尚無資料證明其無菌保證水平到達10E6，不符合要求。,二、化藥退審案例 某原料藥〔35〕,類別：仿制藥 結(jié)論：不批準 不批準理由 工藝 中間控制太少 關(guān)鍵溶劑使用量不明確 反思 不嚴格執(zhí)行研發(fā)SOP的后果 話說回來，直接退審是否有些量刑過重，難道不能補充？ 君不見很多中藥國家標準中的制法，工藝參數(shù)不是不明確，而是很不明確。,二、化藥退審案例 某品種〔36〕,類別：非仿制藥〔臨床做罷報生產(chǎn)〕 結(jié)論：不批準 不批準理由 立題 立題依據(jù)不充分 反思 可以說，臨床造假；可以說，研究不夠；但唯獨立題不充分這一理由不能接受。,二、化藥退審案例 某原料藥〔37〕,類別：仿制藥 結(jié)論：不批準 不批準理由 結(jié)構(gòu)確證 分子量測定原是委托檢驗的，結(jié)果超出限度范圍 藥審中心發(fā)補通知，要求找出結(jié)果偏大的原因，并生產(chǎn)出三批合格樣品。 兩種分析方法結(jié)果應(yīng)該一致，而資料中表達的結(jié)果相差較大，第二次提供的方法依據(jù)缺乏。,二、化藥退審案例 某藥〔38〕,類別：補充申請〔輔料變更〕 結(jié)論：不批準 不批準理由 未提供新舊處方產(chǎn)品的質(zhì)量比照研究及穩(wěn)定性比照研究資料，缺乏以支持本品輔料的變更 經(jīng)對本申請資料進行比對，發(fā)現(xiàn)本申請藥學(xué)方面資料存在真實性問題 采用的滅菌條件為“105度30分鐘〞，尚無資料證明其無菌保證水平可到達10E6，不符合要求。,二、化藥退審案例 某滴眼液〔39〕,類別：仿制藥 結(jié)論：不批準 不批準理由 工藝處方 化藥滴眼劑，原研品種中加有薄荷，有特殊氣味 本品中沒有加薄荷，沒有特殊氣味。,二、化藥退審案例 尼可莫爾〔40〕,類別：化3類 結(jié)論：不批準 不批準理由 立題 臨床上或有更好的品種 反思 吳副局長說：新藥要有新療效 我想他要說是新藥須比老藥好，可惜表述不清,做老百姓吃得起，吃得放心的好藥,第四十四頁，共八十四頁。,二、化藥退審案例 某降糖藥〔42〕,類別：新藥 結(jié)論：不批準 不批準理由 藥理 未進行2型糖尿病動物〔轉(zhuǎn)基因動物〕模型研究 反思 需引起注意，以前研究時未引起重視,第四十六頁，共八十四頁。 反思 臨床試驗方案設(shè)計不合理，無從判斷藥物的療效 不要以為臨床批件到手，生產(chǎn)批件唾手可得 好似羅紅霉素氨溴索也是由于臨床方案的原因而沒有獲得上市許可,第四十七頁，共八十四頁。,第四十八頁，共八十四頁。 臨床 生物等效性試驗參比制劑選擇單方