q3a新原料藥中的雜質(zhì)doc(編輯修改稿)
2025-08-11 04:31 本頁(yè)面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 和臨床研究相對(duì)應(yīng)的表格。對(duì)每批新原料藥，報(bào)告應(yīng)包括：批號(hào)與批量生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點(diǎn)生產(chǎn)工藝單個(gè)雜質(zhì)含量和總雜質(zhì)含量批次的用途所采用分析方法的參考文獻(xiàn)6．規(guī)格中雜質(zhì)列表在新原料藥的規(guī)范中應(yīng)包括雜質(zhì)限度。穩(wěn)定性研究、化學(xué)方面的開發(fā)研究以及日常批分析檢驗(yàn)的結(jié)果有助于預(yù)測(cè)在市售產(chǎn)品生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的雜質(zhì)。在新原料藥規(guī)范中將要檢測(cè)的雜質(zhì)應(yīng)根據(jù)模擬上市生產(chǎn)的批次所發(fā)現(xiàn)的雜質(zhì)來選擇。在本指導(dǎo)原則中，列入新原料藥規(guī)范帶有特定接受標(biāo)準(zhǔn)的雜質(zhì)稱為特定雜質(zhì)。特定雜質(zhì)可能是已確定的，也可能是未確定的。應(yīng)闡述規(guī)范中這些雜質(zhì)被列入和不被列入的理由，包括對(duì)用于安全性和臨床研究中的批次中所發(fā)現(xiàn)雜質(zhì)情況的討論，以及對(duì)模擬上市工藝生產(chǎn)的原料中雜質(zhì)概況的考慮。特定的確定雜質(zhì)應(yīng)與重復(fù)出現(xiàn)的其含量大于附錄1中給定的閾值的未確定雜質(zhì)一起考慮。對(duì)于那些具有特殊功效或產(chǎn)生毒性或未料想到的藥理作用的雜質(zhì)，其分析方法的定量限度或檢測(cè)限度必須與該雜質(zhì)應(yīng)被控制的量相當(dāng)。對(duì)于未確定的雜質(zhì)，應(yīng)明確說明使用的方法和確定雜質(zhì)量時(shí)采用的假設(shè)。在規(guī)范中，特定的未確定的雜質(zhì)應(yīng)采用適當(dāng)?shù)亩ㄐ苑治雒枋鰳?biāo)記(例如：未確定雜質(zhì)A，其相對(duì)保留時(shí)間為0．9)。最后，對(duì)于任何一個(gè)非特定雜質(zhì)和總雜質(zhì)接受標(biāo)準(zhǔn)都應(yīng)當(dāng)在一個(gè)不大于確認(rèn)閾值（參見附錄1）的總接受標(biāo)準(zhǔn)之內(nèi)。除非安全性資料另有說明，建立接受標(biāo)準(zhǔn)不能高于經(jīng)安全資料論證合理的水平，應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)工藝和分析能力所能達(dá)到的水平一致。換句話說，如果沒有安全性方面的問題，雜質(zhì)限度應(yīng)根據(jù)建議采用的商業(yè)工藝生產(chǎn)的新原料藥批次測(cè)定的數(shù)據(jù)來建立，并應(yīng)為常規(guī)生產(chǎn)和分析上的變異以及新原料藥的穩(wěn)定特征留有足夠的余地。盡管常規(guī)生產(chǎn)中的變化是可以預(yù)料的，然而批與批之間雜質(zhì)水平的顯著變化可能預(yù)示著新原料藥的生產(chǎn)工藝尚未得到充分的控制和論證（參見ICH Q6A的規(guī)范指南，判斷圖1，關(guān)于新原料藥的特定雜質(zhì)的接受標(biāo)準(zhǔn)的建立）。將閾值精確到小數(shù)點(diǎn)后來表明特定雜質(zhì)和總雜質(zhì)接受標(biāo)準(zhǔn)的精密度，是沒有必要的。總之，新原料藥規(guī)范中的雜質(zhì)限度應(yīng)包括：有機(jī)雜質(zhì)：每種特定的確定雜質(zhì)各種特定的未確定雜質(zhì)任何限度低于確認(rèn)閾值的非特定雜質(zhì)雜質(zhì)總量殘留溶劑無機(jī)雜質(zhì)7．雜質(zhì)的確認(rèn)雜質(zhì)的確認(rèn)是獲得和評(píng)估數(shù)據(jù)的過程，是用來確保單個(gè)或某一些雜質(zhì)在特定水平上的生物安全性。申報(bào)者應(yīng)提供基于安全性考慮所選定的雜質(zhì)接受標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù)并包括安全方面的考慮。對(duì)于一個(gè)通過充分的安全性研究和臨床研究的新原料藥，其中任何一個(gè)雜質(zhì)的水平即被認(rèn)為是已經(jīng)通過了確認(rèn)。對(duì)于同時(shí)也是動(dòng)物或人體的重要代謝物的那些雜質(zhì)通常被認(rèn)為是已經(jīng)通過了確認(rèn)。被確認(rèn)的雜質(zhì)限量如果高于藥物本身所含的雜質(zhì)量，則同樣可以根據(jù)對(duì)先前的安全性研究中服用的實(shí)際雜質(zhì)量的分析來判斷其合理性。
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