q3a新原料藥中的雜質(zhì)doc(編輯修改稿)
2025-08-11 04:31 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 和臨床研究相對應的表格。對每批新原料藥，報告應包括：批號與批量生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點生產(chǎn)工藝單個雜質(zhì)含量和總雜質(zhì)含量批次的用途所采用分析方法的參考文獻6．規(guī)格中雜質(zhì)列表在新原料藥的規(guī)范中應包括雜質(zhì)限度。穩(wěn)定性研究、化學方面的開發(fā)研究以及日常批分析檢驗的結(jié)果有助于預測在市售產(chǎn)品生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的雜質(zhì)。在新原料藥規(guī)范中將要檢測的雜質(zhì)應根據(jù)模擬上市生產(chǎn)的批次所發(fā)現(xiàn)的雜質(zhì)來選擇。在本指導原則中，列入新原料藥規(guī)范帶有特定接受標準的雜質(zhì)稱為特定雜質(zhì)。特定雜質(zhì)可能是已確定的，也可能是未確定的。應闡述規(guī)范中這些雜質(zhì)被列入和不被列入的理由，包括對用于安全性和臨床研究中的批次中所發(fā)現(xiàn)雜質(zhì)情況的討論，以及對模擬上市工藝生產(chǎn)的原料中雜質(zhì)概況的考慮。特定的確定雜質(zhì)應與重復出現(xiàn)的其含量大于附錄1中給定的閾值的未確定雜質(zhì)一起考慮。對于那些具有特殊功效或產(chǎn)生毒性或未料想到的藥理作用的雜質(zhì)，其分析方法的定量限度或檢測限度必須與該雜質(zhì)應被控制的量相當。對于未確定的雜質(zhì)，應明確說明使用的方法和確定雜質(zhì)量時采用的假設(shè)。在規(guī)范中，特定的未確定的雜質(zhì)應采用適當?shù)亩ㄐ苑治雒枋鰳擞?例如：未確定雜質(zhì)A，其相對保留時間為0．9)。最后，對于任何一個非特定雜質(zhì)和總雜質(zhì)接受標準都應當在一個不大于確認閾值（參見附錄1）的總接受標準之內(nèi)。除非安全性資料另有說明，建立接受標準不能高于經(jīng)安全資料論證合理的水平，應當與生產(chǎn)工藝和分析能力所能達到的水平一致。換句話說，如果沒有安全性方面的問題，雜質(zhì)限度應根據(jù)建議采用的商業(yè)工藝生產(chǎn)的新原料藥批次測定的數(shù)據(jù)來建立，并應為常規(guī)生產(chǎn)和分析上的變異以及新原料藥的穩(wěn)定特征留有足夠的余地。盡管常規(guī)生產(chǎn)中的變化是可以預料的，然而批與批之間雜質(zhì)水平的顯著變化可能預示著新原料藥的生產(chǎn)工藝尚未得到充分的控制和論證（參見ICH Q6A的規(guī)范指南，判斷圖1，關(guān)于新原料藥的特定雜質(zhì)的接受標準的建立）。將閾值精確到小數(shù)點后來表明特定雜質(zhì)和總雜質(zhì)接受標準的精密度，是沒有必要的?？傊?，新原料藥規(guī)范中的雜質(zhì)限度應包括：有機雜質(zhì)：每種特定的確定雜質(zhì)各種特定的未確定雜質(zhì)任何限度低于確認閾值的非特定雜質(zhì)雜質(zhì)總量殘留溶劑無機雜質(zhì)7．雜質(zhì)的確認雜質(zhì)的確認是獲得和評估數(shù)據(jù)的過程，是用來確保單個或某一些雜質(zhì)在特定水平上的生物安全性。申報者應提供基于安全性考慮所選定的雜質(zhì)接受標準的依據(jù)并包括安全方面的考慮。對于一個通過充分的安全性研究和臨床研究的新原料藥，其中任何一個雜質(zhì)的水平即被認為是已經(jīng)通過了確認。對于同時也是動物或人體的重要代謝物的那些雜質(zhì)通常被認為是已經(jīng)通過了確認。被確認的雜質(zhì)限量如果高于藥物本身所含的雜質(zhì)量，則同樣可以根據(jù)對先前的安全性研究中服用的實際雜質(zhì)量的分析來判斷其合理性。
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