【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 藝體系和工藝過(guò)程應(yīng)該進(jìn)行周期性的評(píng)價(jià)以證實(shí)其仍處于已驗(yàn)證的有效狀態(tài)。工藝體系或工藝過(guò)程如果沒(méi)有重大的變更并能一致性地生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品，定期質(zhì)量審核可以取代重新驗(yàn)證。關(guān)鍵設(shè)備、工藝過(guò)程、主要原料、溶劑及重要的工藝參數(shù)發(fā)生變更時(shí)應(yīng)進(jìn)行重新驗(yàn)證。 2022/6/23 驗(yàn)證管理 ? 應(yīng)該建立一個(gè)正式的變更控制體系以評(píng)價(jià)可能影響中間體或原料藥的生產(chǎn)和控制的所有變更。 ? 可能影響原料藥的質(zhì)量時(shí)，應(yīng)該將生產(chǎn)工藝規(guī)程的變更向注冊(cè)部門(mén)進(jìn)行補(bǔ)充申請(qǐng)并應(yīng)及時(shí)通知制劑廠家。 2022/6/23 驗(yàn)證管理 ? 清潔驗(yàn)證 ? 清潔驗(yàn)證一般應(yīng)針對(duì)污染及物料夾帶易給原料藥質(zhì)量帶來(lái)最大風(fēng)險(xiǎn)的狀況及工藝步驟。因后續(xù)的純化步驟可去除殘留物，生產(chǎn)初始階段的設(shè)備清潔規(guī)程可不必驗(yàn)證。 2022/6/23 驗(yàn)證管理 ? 清潔規(guī)程的驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)反映設(shè)備實(shí)際的使用情況。如果多個(gè)原料藥或中間產(chǎn)品共用同一設(shè)備生產(chǎn)，且采用同一規(guī)程進(jìn)行清潔的，則可選擇有代表性的中間產(chǎn)品或原料藥作為清潔驗(yàn)證的參照物。應(yīng)根據(jù)溶解度、難以清潔的程度以及殘留物的限度來(lái)選擇清潔參照物，而殘留物的限度則需根據(jù)活性、毒性和穩(wěn)定性確定。 2022/6/23 驗(yàn)證管理 ? 檢查員應(yīng)重點(diǎn)檢查驗(yàn)證總計(jì)劃， HVAC系統(tǒng)的驗(yàn)證，水系統(tǒng)的驗(yàn)證，設(shè)備的確認(rèn)，非專(zhuān)用設(shè)備的清洗驗(yàn)證，工藝驗(yàn)證和變更控制等，對(duì)于無(wú)菌原料藥，還應(yīng)檢查無(wú)菌環(huán)境保證系統(tǒng)的驗(yàn)證、滅菌系統(tǒng)的驗(yàn)證等。 2022/6/23 文件管理 ? 企業(yè)可根據(jù)生產(chǎn)工藝要求、對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度、物料的特性以及對(duì)供應(yīng)商的質(zhì)量評(píng)估情況，確定物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 ? 中間體或原料藥生產(chǎn)中使用的某些物料，如工藝助劑、墊圈或其它物料，可能對(duì)質(zhì)量有重要影響時(shí)，也應(yīng)當(dāng)制訂相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 2022/6/23 文件管理 ? 如果設(shè)備專(zhuān)用于一種中間體或原料藥的生產(chǎn)，且該中間產(chǎn)品或原料藥的批號(hào)有可追蹤的順序，則不需有單獨(dú)的設(shè)備記錄。如果使用專(zhuān)用設(shè)備，清潔、維護(hù)及使用記錄可以作為批記錄的一部分保存，也可單獨(dú)保存。 2022/6/23 文件管理 ? 原料藥的生產(chǎn)工藝規(guī)程應(yīng)包括： ? 所生產(chǎn)的中間體或原料藥名稱(chēng)和文件編號(hào)（如適用）； ? 標(biāo)有名稱(chēng)和特定代碼（足以識(shí)別任何特定的質(zhì)量特性）的原料和中間產(chǎn)品的完整清單； ? 正常生產(chǎn)的批量范圍； ? 準(zhǔn)確陳述每種原料或中間產(chǎn)品的投料量或投料比，包括計(jì)量單位。如果投料量不固定，應(yīng)注明每種批量或產(chǎn)率的計(jì)算方法。如有正當(dāng)理由，還應(yīng)包括數(shù)量合理變動(dòng)的范圍； 2022/6/23 文件管理 ? 使用的生產(chǎn)地點(diǎn)及主要設(shè)備； ? 生產(chǎn)操作的詳細(xì)說(shuō)明，包括： ? 操作順序； ? 所用工藝參數(shù)的范圍； ? 取樣方法說(shuō)明、中間控制及其合格標(biāo)準(zhǔn)； ? 完成單個(gè)步驟或整個(gè)工藝過(guò)程的時(shí)限（如適用）； ? 按生產(chǎn)階段或時(shí)間計(jì)算的預(yù)期收率范圍及計(jì)算方法； ? 必要時(shí)，需遵循的特殊預(yù)防措施、注意事項(xiàng)或有關(guān)參照內(nèi)容； ? 可保證中間體或原料藥適用性的貯存要求，包括標(biāo)簽、包裝材料和特殊貯存條件以及時(shí)限。 2022/6/23 文件管理 ? 每批原料藥放行發(fā)放前，關(guān)鍵工序的批生產(chǎn)和批檢驗(yàn)記錄應(yīng)由質(zhì)量管理部門(mén)審核和批準(zhǔn)。 ? 在決定批次放行前，所有偏差、調(diào)查和超標(biāo)的報(bào)告都應(yīng)作為批記錄的一部分予以審核。 2022/6/23 文件管理 ? 檢查員應(yīng)重點(diǎn)檢查生產(chǎn)工藝規(guī)程及其執(zhí)行情況。 2022/6/23 生產(chǎn)管理 ? 原料藥應(yīng)按注冊(cè)批準(zhǔn)的工藝生產(chǎn) 。 ? 工藝路線應(yīng)與注冊(cè)批準(zhǔn)的工藝完全一致。 ? 工藝參數(shù)的變更應(yīng)有詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證文件，并有變更批準(zhǔn)程序。 ? 原料藥生產(chǎn)廠家如購(gòu)買(mǎi)中間體或?qū)⒅虚g體委托其它廠家生產(chǎn)，應(yīng)提供中間體生產(chǎn)工藝與注冊(cè)批準(zhǔn)的工藝相一致的證據(jù)。原料藥生產(chǎn)廠家至少應(yīng)從粗品的合成開(kāi)始，不得采用市售原料藥粗品精制制備原料藥，或者采用市售游離酸 /堿經(jīng)一步成鹽、精制制備原料藥 。（注：不適用于原料藥為無(wú)機(jī)化合物的情況，以及市售游離酸 /堿本身即為已批準(zhǔn)上市原料藥的情況） 2022/6/23 “起始原料 ” ? 是一種用于生產(chǎn)某原料藥的原料 ,中間體 ,或一種原料藥 ,其 用于生產(chǎn)原料藥的基本結(jié)構(gòu)在產(chǎn)品中得以保留的物料 。 ? 原料藥的起始原料的化學(xué)性質(zhì)和結(jié)構(gòu)一般是確定的 。 ? 原料藥的起始原料可以是購(gòu)買(mǎi)品，通過(guò)合同或商業(yè)協(xié)議由一家或多家供應(yīng)商提供，也可以是原料藥生產(chǎn)商自己生產(chǎn)。 ? 生產(chǎn)商應(yīng)該設(shè)計(jì)并文件化原料藥生產(chǎn)的起始點(diǎn)。對(duì)合成工藝而言，該起始點(diǎn)通常認(rèn)為是 “ 起始原料 ” 。 2022/6/23 生產(chǎn)管理 ? 生產(chǎn)計(jì)劃或批生產(chǎn)指令（包裝指令）的準(zhǔn)備與發(fā)布： ? 生產(chǎn)部按相應(yīng)的 SOP制定生產(chǎn)計(jì)劃或批生產(chǎn)指令（包裝指令），經(jīng)質(zhì)量保證部復(fù)核簽字后，下達(dá)到車(chē)間。合成區(qū)域和發(fā)酵區(qū)域可能并例安裝了相同生產(chǎn)設(shè)備，可同時(shí)生產(chǎn)不同批號(hào)的產(chǎn)品，因此不同批號(hào)的生產(chǎn)計(jì)劃或批生產(chǎn)指令可同時(shí)下達(dá)，但應(yīng)禁止同時(shí)生產(chǎn)不同品種的產(chǎn)品。精干包區(qū)域一般同時(shí)只生產(chǎn)一個(gè)批號(hào)的產(chǎn)品，生產(chǎn)計(jì)劃或批生產(chǎn)指令（包裝指令）應(yīng)按批發(fā)放。 2022/6/23 生產(chǎn)管理 ? 物料的準(zhǔn)備發(fā)放： ? 根據(jù)生產(chǎn)計(jì)劃或批生產(chǎn)指令（包裝指令）車(chē)間管理人員開(kāi)具“限額領(lǐng)料單”，由各工序負(fù)責(zé)人復(fù)核、車(chē)間主任審核、簽字后，交倉(cāng)庫(kù)保管員，保管員復(fù)核后按單備送物料，領(lǐng)發(fā)雙方核對(duì)無(wú)誤后辦理交接手續(xù)并記錄。實(shí)際生產(chǎn)時(shí)可按天或按一定的生產(chǎn)周期領(lǐng)發(fā)。 2022/6/23 生產(chǎn)管理 ? 開(kāi)工準(zhǔn)備： ? 生產(chǎn)前操作人員生產(chǎn)前應(yīng)確認(rèn)： ? 生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)衛(wèi)生符合要求，清場(chǎng)合格，潔凈區(qū)有前次“清場(chǎng)合格證”（副本）。設(shè)備清潔完好，有“已清潔”和“完好”標(biāo)記。計(jì)量器具與稱(chēng)量范圍相符，清潔完好，有“檢定合格證”并在檢定有效期內(nèi)。所有物料、半成品均核對(duì)正確。 2022/6/23 生產(chǎn)管理 ? 生產(chǎn)操作： ? 嚴(yán)格執(zhí)行批生產(chǎn)（包裝）指令、工藝規(guī)程及SOP，不得隨意變更。 ? 關(guān)鍵的稱(chēng)重、量取或分裝操作應(yīng)有復(fù)核或有類(lèi)似的控制手段。 ? 應(yīng)將生產(chǎn)過(guò)程中指定步驟的實(shí)際收率與預(yù)期收率比較。預(yù)期收率的范圍應(yīng)根據(jù)以前的實(shí)驗(yàn)室、中試或生產(chǎn)的數(shù)據(jù)來(lái)確定。應(yīng)對(duì)關(guān)鍵工藝步驟收率的各種偏差進(jìn)行調(diào)查，以確定偏差對(duì)相關(guān)批次產(chǎn)品質(zhì)量的影響或潛在影響。 2022/6/23 生產(chǎn)管理 ? 應(yīng)遵循工藝規(guī)程中有關(guān)時(shí)限控制的規(guī)定，以保證中間體和原料藥的質(zhì)量。發(fā)生偏差時(shí)，應(yīng)作記錄并進(jìn)行評(píng)價(jià)。時(shí)限控制并不適用于加工至某一目標(biāo)值（例如 pH調(diào)節(jié)、氫化、干燥至預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)）的情況，因?yàn)榉磻?yīng)終點(diǎn)或加工步驟的完成是根據(jù)中間控制的取樣和檢驗(yàn)來(lái)確定的。 2022/6/23 生產(chǎn)管理 ? 需進(jìn)一步加工的中間體應(yīng)在適宜的條件下存放，以確保其適用性。 ? 有毒、有害、高活性、易燃、易爆等危險(xiǎn)崗位要嚴(yán)格執(zhí)行安全操作規(guī)程，并采取有效的防范措施。 2022/6/23 生產(chǎn)管理 ? 工序管理宜采取有效的措施防止混淆和差錯(cuò)，防止交叉污染及微生物污染。各工序、各設(shè)備和物料均有明確的狀態(tài)標(biāo)記，并進(jìn)行定置管理 。 ? 如有充分的控制，同一中間體或原料藥的殘留物可以帶入后續(xù)的數(shù)個(gè)批次中，例如黏附在微粉機(jī)壁上的殘留物、離心出料后殘留在離心機(jī)筒體內(nèi)的潮濕結(jié)晶、將物料轉(zhuǎn)至下一工藝步驟時(shí)無(wú)法從反應(yīng)器中徹底放盡的物料。帶入的殘留物不得引入降解物或微生物污染，不得對(duì)原料藥的雜質(zhì)分布有不利影響。生產(chǎn)操作應(yīng)防止中間體或原料藥被其它物料污染，投料盡量采取密閉投料的方式，直接接觸物料的進(jìn)出料口和管道口平時(shí)應(yīng)有保護(hù)措施。 2022/6/23 生產(chǎn)管理 ? 原料藥精干包區(qū)域每批生產(chǎn)結(jié)束應(yīng)按規(guī)定的清場(chǎng)規(guī)程進(jìn)行清場(chǎng)并做好清場(chǎng)記錄。 ? 包裝工序更換品種及規(guī)格或批號(hào)時(shí)，多余的標(biāo)簽及包裝材料應(yīng)全部處理，不得在生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)留有上次生產(chǎn)遺留的標(biāo)簽和包裝材料。更換品種的清場(chǎng)必須由清場(chǎng)者認(rèn)真填寫(xiě)“批清場(chǎng)記錄”，由班組長(zhǎng)檢查清場(chǎng)對(duì)象及記錄后簽署檢查情況并簽字，最后經(jīng) QA檢查員確認(rèn)并發(fā)放“清場(chǎng)合格證”。 2022/6/23 生產(chǎn)管理 ? 中間體監(jiān)控和生產(chǎn)過(guò)程控制 ? 應(yīng)綜合考慮所生產(chǎn)中間體和原料藥的特性、反應(yīng)類(lèi)型、該工藝步驟對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響的大小等因素來(lái)確定中間體控制標(biāo)準(zhǔn)、檢測(cè)類(lèi)型和范圍。前期生產(chǎn)的中間體控制標(biāo)準(zhǔn)可以松一些，越接近成品，中間體控制的標(biāo)準(zhǔn)越嚴(yán)（如分離和純化）。中間體的監(jiān)控應(yīng)由質(zhì)量部門(mén)的人員負(fù)責(zé)。 2022/6/23 生產(chǎn)管理 ? 生產(chǎn)過(guò)程控制可由生產(chǎn)部門(mén)有資質(zhì)的人員來(lái)承擔(dān)，過(guò)程控制的目的是為了監(jiān)控和調(diào)整工藝，只要工藝調(diào)整的范圍是在質(zhì)量管理部門(mén)預(yù)先規(guī)定的限度以?xún)?nèi)，對(duì)工藝的調(diào)整可不必經(jīng)質(zhì)量管理部門(mén)事先批準(zhǔn)，但必須有相應(yīng)的記錄。 2022/6/23 生產(chǎn)管理 ? 批的劃分原則和原料藥或中間體的混合： ? 連續(xù)生產(chǎn)的原料藥，在一定時(shí)間間隔內(nèi)生產(chǎn)的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。間歇生產(chǎn)的原料藥，可由一定數(shù)量的產(chǎn)品經(jīng)最后混合所得的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。中間體的批號(hào)可與最后原料藥的批號(hào)相一致，也可互相獨(dú)立。 2022/6/23 生產(chǎn)管理 ? 混合是指將符合同一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的中間體或原料藥合并以得到均一的中間體或原料藥的工藝過(guò)程。將來(lái)自同一批次的各部分產(chǎn)品（如同一結(jié)晶批號(hào)的中間體分?jǐn)?shù)次離心）中間混合，或?qū)讉€(gè)批次的中間體合并在一起作進(jìn)一步加工可作為生產(chǎn)工藝的組成部分論處，而不作混合。 2022/6/23 生產(chǎn)管理 ? 不得將不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批次與其它批次相混合，以使混合后的批次符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。擬混合的每批產(chǎn)品均應(yīng)按規(guī)定的工藝生產(chǎn)、單獨(dú)檢