【文章內(nèi)容簡介】 溶劑混合前，應(yīng)有正確標(biāo)識(shí)，并經(jīng)檢驗(yàn)測試合格后才能予以混合放行。混和后的溶劑應(yīng)定期進(jìn)行抽檢。物料管理為避免來自槽車所致的交叉污染，應(yīng)采用專用槽車運(yùn)送大宗液體物料，否則應(yīng)采取有效的措施來確保槽車的徹底清潔。大批量物料不必從待檢區(qū)域搬到合格區(qū)域，可用更換狀態(tài)標(biāo)識(shí)的辦法來確保批準(zhǔn)的物料不被使用。每一個(gè)或每一組（如事先按托盤分組）的原輔料包裝上應(yīng)該注明明確的編號(hào)、批號(hào)或接收號(hào)。在發(fā)送時(shí)應(yīng)該記錄該號(hào)碼，現(xiàn)場應(yīng)有區(qū)分每一批狀態(tài)的體系，大宗發(fā)酵如玉米等用原料存貯時(shí)可不按批堆放，但應(yīng)有臺(tái)賬詳細(xì)記錄相應(yīng)的情況。如果識(shí)別標(biāo)簽保持清晰，容器在開啟和使用前能適當(dāng)清潔，某些裝在適當(dāng)容器中的強(qiáng)酸、易腐蝕和易爆炸物料可在室外存放。大型貯槽的檢修口、進(jìn)料和出料管道應(yīng)該標(biāo)識(shí)清楚。必要時(shí)，應(yīng)該對原輔料進(jìn)行重新評(píng)價(jià)（例如，長期存放后或暴露在熱、濕條件下）。15物料的檢查檢查員會(huì)重點(diǎn)檢查物料的貯存條件、取樣環(huán)境、物料的標(biāo)識(shí)、不合格物料和標(biāo)簽的管理。驗(yàn)證管理原料藥的驗(yàn)證與制劑一樣，應(yīng)包括空調(diào)系統(tǒng)驗(yàn)證、水系統(tǒng)驗(yàn)證、關(guān)鍵設(shè)施設(shè)備的驗(yàn)證、工藝驗(yàn)證、清潔驗(yàn)證等，在無菌原料藥生產(chǎn)中還包括生產(chǎn)設(shè)備在線滅菌規(guī)程的驗(yàn)證、無菌過濾系統(tǒng)、干燥滅菌、蒸汽滅菌系統(tǒng)驗(yàn)證等等?？照{(diào)系統(tǒng)驗(yàn)證、水系統(tǒng)驗(yàn)證及無菌原料所用的滅菌設(shè)備的驗(yàn)證方法與制劑一樣。驗(yàn)證管理工藝驗(yàn)證則有原料藥自身的特點(diǎn)。原料藥工藝驗(yàn)證前要確定原料藥生產(chǎn)的關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵參數(shù)。關(guān)鍵步驟包括相變化（如分解、結(jié)晶、蒸發(fā)、蒸餾、升華、吸收等）、相分離（如過濾、離心等）、構(gòu)成目標(biāo)分子的各種化學(xué)反應(yīng)、精制、粉碎、混合后等生產(chǎn)步驟。關(guān)鍵的工藝參數(shù)或特性通常應(yīng)在研發(fā)階段、中試階段或根據(jù)歷史的資料和數(shù)據(jù)確定，應(yīng)規(guī)定重復(fù)性工藝操作的必要范圍。16驗(yàn)證管理工藝驗(yàn)證的方式1）原料藥生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證方法一般應(yīng)為前驗(yàn)證。因原料藥生產(chǎn)批數(shù)不多、原料藥不經(jīng)常生產(chǎn)，或用驗(yàn)證過的工藝生產(chǎn)原料藥，但該生產(chǎn)工藝已有變更等原因，難以從原料藥的重復(fù)性生產(chǎn)獲得現(xiàn)成的數(shù)據(jù)時(shí)，可進(jìn)行同步驗(yàn)證。2）如生產(chǎn)工藝沒有發(fā)生因原料、設(shè)備、系統(tǒng)、設(shè)施或生產(chǎn)工藝改變而對原料藥質(zhì)量有影響的重大變更時(shí)，可例外進(jìn)行回顧性驗(yàn)證。該驗(yàn)證方法適用與下列情況：關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)均已確定；已設(shè)定合適的中間控制項(xiàng)目和合格標(biāo)準(zhǔn)；除操作人員失誤或設(shè)備故障外，從未出現(xiàn)較大的工藝產(chǎn)品不合格的問題。已明確原料藥的雜質(zhì)情況。驗(yàn)證管理3）回顧性驗(yàn)證的批次應(yīng)當(dāng)是驗(yàn)證階段中所有的生產(chǎn)批次，包括不合格批次。應(yīng)有足夠多的批次數(shù)，以證明工藝的穩(wěn)定。可測試留樣以獲得數(shù)據(jù)進(jìn)行生產(chǎn)工藝的回顧性驗(yàn)證。工藝驗(yàn)證的程序1）應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)的工藝復(fù)雜及工藝變更的大小決定工藝驗(yàn)證的運(yùn)行次數(shù)。前驗(yàn)證和同步驗(yàn)證通常采用三個(gè)連續(xù)的、成功的批次，但在某些情況下，需要更多的批次才能保證工藝的17一致性（例如復(fù)雜的原料藥生產(chǎn)工藝，或周期很長的原料藥生產(chǎn)工藝）。回顧性驗(yàn)證一般需要審查1030個(gè)連續(xù)批次的數(shù)據(jù)，方可評(píng)估工藝的一致性。2）工藝驗(yàn)證期間，應(yīng)對關(guān)鍵的工藝參數(shù)進(jìn)行監(jiān)控。與質(zhì)量無關(guān)的參數(shù)，例如與技能或設(shè)備使用相關(guān)控制的參數(shù)，無需列入工藝驗(yàn)證中。在驗(yàn)證過程中還應(yīng)考察中間體和成品的收率以考察工藝的穩(wěn)定性。驗(yàn)證管理3）工藝驗(yàn)證應(yīng)證明每種原料藥的雜質(zhì)都在規(guī)定的限度內(nèi)，如可能與以往數(shù)據(jù)相比，應(yīng)比工藝研發(fā)階段確定的雜質(zhì)限度或者關(guān)鍵的臨床和毒理研究批次的雜質(zhì)數(shù)據(jù)更好。4）工藝驗(yàn)證時(shí)可增加抽樣頻率和數(shù)量，并應(yīng)進(jìn)行產(chǎn)品穩(wěn)定性考察。驗(yàn)證管理5）工藝體系和工藝過程應(yīng)該進(jìn)行周期性的評(píng)價(jià)以證實(shí)其仍處于已驗(yàn)證的有效狀態(tài)。工藝體系或工藝過程如果沒有重大的變更并能一致性地生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品，定期質(zhì)量審核可以取代重新驗(yàn)證。關(guān)鍵設(shè)備、工藝過程、主要原料、溶劑及重要的工藝參數(shù)發(fā)生變更時(shí)應(yīng)進(jìn)行重新驗(yàn)證。18驗(yàn)證管理應(yīng)該建立一個(gè)正式的變更控制體系以評(píng)價(jià)可能影響中間體或原料藥的生產(chǎn)和控制的所有變更?？赡苡绊懺纤幍馁|(zhì)量時(shí)，應(yīng)該將生產(chǎn)工藝規(guī)程的變更向注冊部門進(jìn)行補(bǔ)充申請并應(yīng)及時(shí)通知制劑廠家。驗(yàn)證管理清潔驗(yàn)證清潔驗(yàn)證一般應(yīng)針對污染及物料夾帶易給原料質(zhì)量帶來最大風(fēng)險(xiǎn)的狀況及工藝步驟。因后續(xù)的純化步驟可去除殘留物，生產(chǎn)初始階段的設(shè)備清潔規(guī)程可不必驗(yàn)證。驗(yàn)證管理清潔規(guī)程的驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)反映設(shè)備實(shí)際的使用情況。如果多個(gè)原料藥或中間產(chǎn)品共用同一設(shè)備生產(chǎn)，且采用同一規(guī)程進(jìn)行清潔的，則可選擇有代表性的中間產(chǎn)品或原料藥作為清潔驗(yàn)證的參照物。應(yīng)根據(jù)溶解度、難以清潔的程度以及殘留物的限度來選擇清潔參照物，而殘留物的限度則需根據(jù)活性、毒性和穩(wěn)定性確定。19驗(yàn)證管理的檢查檢查員會(huì)重點(diǎn)檢查驗(yàn)證總計(jì)劃，HVAC系統(tǒng)的驗(yàn)證，水系統(tǒng)的驗(yàn)證，設(shè)備的確認(rèn)，非專用設(shè)備的清洗驗(yàn)證，工藝驗(yàn)證和變更控制等，對于無菌原料藥，還應(yīng)檢查無菌環(huán)境保證系統(tǒng)的驗(yàn)證、滅菌系統(tǒng)的驗(yàn)證等。文件管理企業(yè)可根據(jù)生產(chǎn)工藝要求、對產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度、物料的特性以及對供應(yīng)商的質(zhì)量評(píng)估情況，確定物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。中間體或原料藥生產(chǎn)中使用的某些物料，如工藝助劑、墊圈或其它物料，可能對質(zhì)量有重要影響時(shí)，也應(yīng)當(dāng)制定相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。文件管理如果設(shè)備專用于一種中間體或原料藥的生產(chǎn)，且該中間產(chǎn)品或原料藥的批號(hào)有可追蹤的順序，則不需有單獨(dú)的設(shè)備記錄。如果使用專用設(shè)備，清潔、維護(hù)及使用記錄可以作為批記錄的一部分保存，也可單獨(dú)保存。文件管理原料藥的生產(chǎn)工藝規(guī)程應(yīng)包括：20所生產(chǎn)的中間體或原料藥名稱和文件編號(hào)（如適用）：標(biāo)有名稱和特定代碼（足以識(shí)別任何特定的質(zhì)量特性）的原料和中間產(chǎn)品的完整清單；正常生產(chǎn)的批量范圍；準(zhǔn)確陳述每種原料或中間產(chǎn)品的投料量或投料比，包括計(jì)量單位。如果投料量不固定，應(yīng)注明每種批量或產(chǎn)率的計(jì)算方法。如有正當(dāng)理由，還應(yīng)包括數(shù)量合理變動(dòng)的范圍；文件管理使用的生產(chǎn)地點(diǎn)及主要設(shè)備；生產(chǎn)操作的詳細(xì)說明，包括：操作順序；所用工藝參數(shù)的范圍；取樣方法說明、中間控制及其合格標(biāo)準(zhǔn)；完成單個(gè)步驟或整個(gè)工藝過程的時(shí)限（如適用）；按生產(chǎn)階段或時(shí)間計(jì)算的預(yù)期收率范圍及計(jì)算方法；必要時(shí)，需遵循的特殊預(yù)防措施、注意事項(xiàng)或有關(guān)參照內(nèi)容；可保證中間體或原料藥適用性的貯存要求，包括標(biāo)簽、包裝材料和特殊貯存條件以及時(shí)限。文件管理每批原料藥放行發(fā)放前，關(guān)鍵工序的批生產(chǎn)和批檢驗(yàn)記錄應(yīng)由質(zhì)量管理部門審核和批準(zhǔn)。21在決定批次方行前，所有偏差、調(diào)查和超標(biāo)的報(bào)告都應(yīng)作為批記錄的一部分予以審核。文件管理的檢查檢查員會(huì)重點(diǎn)檢查生產(chǎn)工藝規(guī)程及其執(zhí)行情況。生產(chǎn)管理原料藥應(yīng)按注冊批準(zhǔn)的工藝生產(chǎn)。工藝路線應(yīng)與注冊批準(zhǔn)的工藝完全一致。工藝參數(shù)的變更應(yīng)有詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證文件，并有變更批準(zhǔn)程序。原料藥生產(chǎn)廠家如購買中間體或?qū)⒅虚g體委托其它廠家生產(chǎn)，應(yīng)提供中間體生產(chǎn)工藝與注冊批準(zhǔn)的工藝相一致的證據(jù)。原料藥生產(chǎn)廠家至少應(yīng)從粗品的合成開始，不得采用市售原料藥粗品精制制備原料藥，或者采用市售游離酸/堿經(jīng)進(jìn)一步成鹽、精制制備原料藥。（注：不適用于原料藥為無機(jī)