【文章內容簡介】 溶劑混合前，應有正確標識，并經(jīng)檢驗測試合格后才能予以混合放行?；旌秃蟮娜軇ㄆ谶M行抽檢。物料管理為避免來自槽車所致的交叉污染，應采用專用槽車運送大宗液體物料，否則應采取有效的措施來確保槽車的徹底清潔。大批量物料不必從待檢區(qū)域搬到合格區(qū)域，可用更換狀態(tài)標識的辦法來確保批準的物料不被使用。每一個或每一組（如事先按托盤分組）的原輔料包裝上應該注明明確的編號、批號或接收號。在發(fā)送時應該記錄該號碼，現(xiàn)場應有區(qū)分每一批狀態(tài)的體系，大宗發(fā)酵如玉米等用原料存貯時可不按批堆放，但應有臺賬詳細記錄相應的情況。如果識別標簽保持清晰，容器在開啟和使用前能適當清潔，某些裝在適當容器中的強酸、易腐蝕和易爆炸物料可在室外存放。大型貯槽的檢修口、進料和出料管道應該標識清楚。必要時，應該對原輔料進行重新評價（例如，長期存放后或暴露在熱、濕條件下）。15物料的檢查檢查員會重點檢查物料的貯存條件、取樣環(huán)境、物料的標識、不合格物料和標簽的管理。驗證管理原料藥的驗證與制劑一樣，應包括空調系統(tǒng)驗證、水系統(tǒng)驗證、關鍵設施設備的驗證、工藝驗證、清潔驗證等，在無菌原料藥生產(chǎn)中還包括生產(chǎn)設備在線滅菌規(guī)程的驗證、無菌過濾系統(tǒng)、干燥滅菌、蒸汽滅菌系統(tǒng)驗證等等?？照{系統(tǒng)驗證、水系統(tǒng)驗證及無菌原料所用的滅菌設備的驗證方法與制劑一樣。驗證管理工藝驗證則有原料藥自身的特點。原料藥工藝驗證前要確定原料藥生產(chǎn)的關鍵步驟和關鍵參數(shù)。關鍵步驟包括相變化（如分解、結晶、蒸發(fā)、蒸餾、升華、吸收等）、相分離（如過濾、離心等）、構成目標分子的各種化學反應、精制、粉碎、混合后等生產(chǎn)步驟。關鍵的工藝參數(shù)或特性通常應在研發(fā)階段、中試階段或根據(jù)歷史的資料和數(shù)據(jù)確定，應規(guī)定重復性工藝操作的必要范圍。16驗證管理工藝驗證的方式1）原料藥生產(chǎn)工藝的驗證方法一般應為前驗證。因原料藥生產(chǎn)批數(shù)不多、原料藥不經(jīng)常生產(chǎn)，或用驗證過的工藝生產(chǎn)原料藥，但該生產(chǎn)工藝已有變更等原因，難以從原料藥的重復性生產(chǎn)獲得現(xiàn)成的數(shù)據(jù)時，可進行同步驗證。2）如生產(chǎn)工藝沒有發(fā)生因原料、設備、系統(tǒng)、設施或生產(chǎn)工藝改變而對原料藥質量有影響的重大變更時，可例外進行回顧性驗證。該驗證方法適用與下列情況：關鍵質量屬性和關鍵工藝參數(shù)均已確定；已設定合適的中間控制項目和合格標準；除操作人員失誤或設備故障外，從未出現(xiàn)較大的工藝產(chǎn)品不合格的問題。已明確原料藥的雜質情況。驗證管理3）回顧性驗證的批次應當是驗證階段中所有的生產(chǎn)批次，包括不合格批次。應有足夠多的批次數(shù)，以證明工藝的穩(wěn)定?？蓽y試留樣以獲得數(shù)據(jù)進行生產(chǎn)工藝的回顧性驗證。工藝驗證的程序1）應根據(jù)生產(chǎn)的工藝復雜及工藝變更的大小決定工藝驗證的運行次數(shù)。前驗證和同步驗證通常采用三個連續(xù)的、成功的批次，但在某些情況下，需要更多的批次才能保證工藝的17一致性（例如復雜的原料藥生產(chǎn)工藝，或周期很長的原料藥生產(chǎn)工藝）?；仡櫺则炞C一般需要審查1030個連續(xù)批次的數(shù)據(jù)，方可評估工藝的一致性。2）工藝驗證期間，應對關鍵的工藝參數(shù)進行監(jiān)控。與質量無關的參數(shù)，例如與技能或設備使用相關控制的參數(shù)，無需列入工藝驗證中。在驗證過程中還應考察中間體和成品的收率以考察工藝的穩(wěn)定性。驗證管理3）工藝驗證應證明每種原料藥的雜質都在規(guī)定的限度內，如可能與以往數(shù)據(jù)相比，應比工藝研發(fā)階段確定的雜質限度或者關鍵的臨床和毒理研究批次的雜質數(shù)據(jù)更好。4）工藝驗證時可增加抽樣頻率和數(shù)量，并應進行產(chǎn)品穩(wěn)定性考察。驗證管理5）工藝體系和工藝過程應該進行周期性的評價以證實其仍處于已驗證的有效狀態(tài)。工藝體系或工藝過程如果沒有重大的變更并能一致性地生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品，定期質量審核可以取代重新驗證。關鍵設備、工藝過程、主要原料、溶劑及重要的工藝參數(shù)發(fā)生變更時應進行重新驗證。18驗證管理應該建立一個正式的變更控制體系以評價可能影響中間體或原料藥的生產(chǎn)和控制的所有變更?？赡苡绊懺纤幍馁|量時，應該將生產(chǎn)工藝規(guī)程的變更向注冊部門進行補充申請并應及時通知制劑廠家。驗證管理清潔驗證清潔驗證一般應針對污染及物料夾帶易給原料質量帶來最大風險的狀況及工藝步驟。因后續(xù)的純化步驟可去除殘留物，生產(chǎn)初始階段的設備清潔規(guī)程可不必驗證。驗證管理清潔規(guī)程的驗證應當反映設備實際的使用情況。如果多個原料藥或中間產(chǎn)品共用同一設備生產(chǎn)，且采用同一規(guī)程進行清潔的，則可選擇有代表性的中間產(chǎn)品或原料藥作為清潔驗證的參照物。應根據(jù)溶解度、難以清潔的程度以及殘留物的限度來選擇清潔參照物，而殘留物的限度則需根據(jù)活性、毒性和穩(wěn)定性確定。19驗證管理的檢查檢查員會重點檢查驗證總計劃，HVAC系統(tǒng)的驗證，水系統(tǒng)的驗證，設備的確認，非專用設備的清洗驗證，工藝驗證和變更控制等，對于無菌原料藥，還應檢查無菌環(huán)境保證系統(tǒng)的驗證、滅菌系統(tǒng)的驗證等。文件管理企業(yè)可根據(jù)生產(chǎn)工藝要求、對產(chǎn)品質量的影響程度、物料的特性以及對供應商的質量評估情況，確定物料的質量標準。中間體或原料藥生產(chǎn)中使用的某些物料，如工藝助劑、墊圈或其它物料，可能對質量有重要影響時，也應當制定相應的質量標準。文件管理如果設備專用于一種中間體或原料藥的生產(chǎn)，且該中間產(chǎn)品或原料藥的批號有可追蹤的順序，則不需有單獨的設備記錄。如果使用專用設備，清潔、維護及使用記錄可以作為批記錄的一部分保存，也可單獨保存。文件管理原料藥的生產(chǎn)工藝規(guī)程應包括：20所生產(chǎn)的中間體或原料藥名稱和文件編號（如適用）：標有名稱和特定代碼（足以識別任何特定的質量特性）的原料和中間產(chǎn)品的完整清單；正常生產(chǎn)的批量范圍；準確陳述每種原料或中間產(chǎn)品的投料量或投料比，包括計量單位。如果投料量不固定，應注明每種批量或產(chǎn)率的計算方法。如有正當理由，還應包括數(shù)量合理變動的范圍；文件管理使用的生產(chǎn)地點及主要設備；生產(chǎn)操作的詳細說明，包括：操作順序；所用工藝參數(shù)的范圍；取樣方法說明、中間控制及其合格標準；完成單個步驟或整個工藝過程的時限（如適用）；按生產(chǎn)階段或時間計算的預期收率范圍及計算方法；必要時，需遵循的特殊預防措施、注意事項或有關參照內容；可保證中間體或原料藥適用性的貯存要求，包括標簽、包裝材料和特殊貯存條件以及時限。文件管理每批原料藥放行發(fā)放前，關鍵工序的批生產(chǎn)和批檢驗記錄應由質量管理部門審核和批準。21在決定批次方行前，所有偏差、調查和超標的報告都應作為批記錄的一部分予以審核。文件管理的檢查檢查員會重點檢查生產(chǎn)工藝規(guī)程及其執(zhí)行情況。生產(chǎn)管理原料藥應按注冊批準的工藝生產(chǎn)。工藝路線應與注冊批準的工藝完全一致。工藝參數(shù)的變更應有詳細的研究資料和驗證文件，并有變更批準程序。原料藥生產(chǎn)廠家如購買中間體或將中間體委托其它廠家生產(chǎn)，應提供中間體生產(chǎn)工藝與注冊批準的工藝相一致的證據(jù)。原料藥生產(chǎn)廠家至少應從粗品的合成開始，不得采用市售原料藥粗品精制制備原料藥，或者采用市售游離酸/堿經(jīng)進一步成鹽、精制制備原料藥。（注：不適用于原料藥為無機